Prostat adenokarsinomlarında tümör ilişkili makrofajların HEXİM1 /SMAD2,7/TGFβ döngüsü üzerine etkisi ve bu etkinin tümör progresyonu açısından önemi
The influence of tumor-associated macrophages on the HEXIM1 /SMAD/TGFβ axi̇s and the prostate cancer progression
- Tez No: 361244
- Danışmanlar: PROF. DR. BİNNAZ HANDAN ÖZDEMİR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Patoloji, Pathology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Başkent Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü
- Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 113
Özet
Tümör mikroçevresinin bir komponenti olan tümör ilişkili makrofajların (TAM; Tumor-associated macrophages) bir takım sitokinler salgılayarak tümörün büyümesine, ilerlemesine, anjiyogenezis ve metastaz yapabilme yeteneği kazanmasına yol açtığı bilinmektedir. Bu inflamasyon ilişkili programın onkogenleri aktive etmesi ve sonucunda inflamatuar durumun kansere yol açtığı düşünülmektedir. Bu yolda ise transkripsiyon faktörleri, sitokinler ve kemokinler rol almaktadır. TAM'lardan salınan“Transforming growth factor β (TGFβ)”, tümör hücrelerinde büyümeyi tetikler ve endotelde stimülasyona neden olarak tümör vaskülaritesini arttırır. TAM' lardan salınan MMP9 tümör stromasında ekstrasellüler matrikste yeniden yapılanma ve sonucunda tümör hücre migrasyonu, invazyonu ve metastazına zemin hazırlamaktadır. TGFβ sinyali, nükleusa SMAD bağımlı yol ile aktarılır. Prostat hücre kültürü çalışmasında bu yolda rol alan SMAD2 gen ekspresyon kaybında hücrelerde malign transformasyon olduğu gösterilmiştir. Yine SMAD7 aşırı ekspresyonunun TGFβ aracılı karsinogenezis, inflamasyon ve fibrozis etkilerini antagonize ettiği bilinmektedir. Ayrıca HEXİM1 gen heterozigotisitesi sonucu SMAD proteinleri, AR, TGFβ bağımlı transkripsiyon faktörleri gibi CDK9 bağımlı proteinlerde artma sonucu prostat kanser oluşumu ve kanser ilerlemesi olabileceği düşünülmüş olup HEXİM1 proteinin TGFβ/SMAD aktivitesinde modülatör olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte HEXİM1 ekspresyonun kanserli hücrelerde ve kanser oluşum aşamasında arttığı çalışmalarda gösterilmiştir. Çalışmamızda Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı almış 100 prostat karsinom olgusu retrospektif olarak incelendi, H&E kesitleri tekrar gözden geçirildi; klinikopatolojik parametreler değerlendirildi. Ayrıca HEXİM1, TGFβ, SMAD2, SMAD7, MMP9, CD68 antikorları immunohistokimyasal yöntem ile tüm olgularda çalışıldı. Çalışmamızda prostat adenokarsinom progresyonunda TGFβ/ SMAD2/ SMAD7 döngüsü ve HEXİM1 ekspresyonu üzerinde TAM etkisini araştırmaya çalıştık. TGFβ/SMAD2 yolağının prostat adenokarsinomlarında tümör progresyonunu hızlandırdığını, tümör hücre invazyon, migrasyon ve metastaz yeteneğini kazandırdığını bilmekteyiz. Çalışmamızda TGFβ/SMAD2 ve HEXİM1 ekspresyon şiddeti yüksek olan tümörlerde lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, ekstrakapsüler yayılımın fazla olduğunu gördük. Ayrıca bu olgularda tümörün Gleason skorunun yüksek olduğunu saptadık. SMAD7'nin TGFβ'nın etkilerini antagonize ederek, karsinom progresyonunu engellediğini bilmekteyiz. Çalışmamızda da SMAD7 ekspresyon şiddeti fazla olan olgularda ekstrakapsüler yayılımın az olduğunu, tümörde lenfovasküler invazyon, perinöral invazyonun az olduğunu izledik. Ayrıca TAM'ların prostat kanseri progresyonunda, özellikle TGFβ/ SMAD2/ SMAD7 döngüsü ve HEXİM1 ekspresyonu üzerinde önemli rol aldığını gösterdik. Bu çalışma sonucunda bu yolakta rol alan proteinlerin terapötik tedavi potansiyeli olabileceklerini düşünmekle beraber bu konuda daha fazla olgu üzerinde çalışma yapılması gerektiğini söyleyebiliriz.
Özet (Çeviri)
Tumor-associated macrophages (TAMs) are a key component of the inflammatory microenvironment. TAMs can promote tumour progression, angiogenesis and metastases by secreting cytokines such as TGFβ, MMP9. HEXIM1 is a key regulator of prostate cancer development by virtue of being an inhibitor of the Cdk9 serine kinase activity. The expression levels of HEXIM1 will influence RNA Pol II-dependent transcription, Cdk9 regulation of the TGFβ /SMAD axis. In this study we analyzed the role of TAMs account, HEXIM1 expression and TGFβ /SMAD axis in the prostate cancer progression. One hundred patients who were diagnosed with PCa at Baskent University Hospital were selected. A diagnosis of PCa was reevaluated by histological examination of specimens obtained radical prostatectomy. TAMs were immunohistochemically labelled using CD68 monoclonal antibody. Immunohistochemistry for HEXIM1, TGFβ, SMAD2, SMAD7 and MMP9 was performed in each tissue. We observed increased TGFβ, SMAD2 ve HEXIM1 expression and decreased SMAD7 expression in prostate cancer tissue correlated with increased Gleason score, lymphovascular invasion, perineural invasion, extracapsular extension. Our results suggested that TAMs might be associated with increased HEXIM1, TGFβ, MMP9 expression and activity in prostate cancer. Based on these results, we propose that TAMs account and Hexim-1 protein significantly influences the TGFβ signaling. Thus, TAMs count, HEXIM1 and TGFβ signaling pathway is likely to play a significant role in prostate cancer progression.
Benzer Tezler
- Prostat adenokarsinomlarında immünohistokimyasal LC3A, ngep ve hepsin ekspresyonlarının klinikopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisi
Relation of immunohistochemical LC3A, ngep and hepsin expressions with clinicopathological prognostic parameters in prostate adenocarcinomas
SENEM BAŞTOKLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
PatolojiSelçuk ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. ZELİHA ESİN ÇELİK
- Prostat adenokarsinomlarında CD105 ve CD31 ile mikrodamar yoğunluğunun araştırılması ve prognozla ilişkisi
Investigation of microvessel density with CD105 and CD31 in prostate adenocarcinomas, and their relationship with prognosis
EGEMEN AKINCIOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
PatolojiSağlık BakanlığıTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OLCAY KANDEMİR
- Prostatik adenokarsinom olgularında sürfaktan protein a ve sürfaktan protein d ekspresyonunun tümör volümü ve gleason skoru ile ilişkisinin araştırılması
Researching the correlation between surfactant protein-a and surfactant protein-d expression and tumor volume and gleason score in prostatic adenocarcinoma cases
MERYEM İLKAY EREN KARANİS
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
PatolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AKİF ÇİFTÇİOĞLU
- Prostat adenokarsinomunda immünohistokimyasal spınk1 ekspresyonu değerlendirilmesi ve klinikopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisi
Immunohistochemical evaluation of spink1 expression in prostate adenocarcinoma and its relationship with clinicopathological prognostic parameters
BETÜL ŞİMŞEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
PatolojiHatay Mustafa Kemal ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL HAKVERDİ
- Prostata ait benign glandüler yapılar, yüksek dereceli prostatik intraepiteliyal neoplazi ve adenokarsinomlarda IMP-3 ekspresyonunun belirlenmesi
Immunohistochemical expression of IMP3 in benign glandular structures, high grade prostatic intraepithelial neoplasia, and adenocarcinomas
HÜLYA TOSUN YILDIRIM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
PatolojiPamukkale ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NİLAY ŞEN TÜRK