Meme kanseri hücrelerinde PI-103 inhibitörünün aktive reseptör tirozin kinaz ekspresyonuna etkisinin incelenmesi
Evaluation of the effect of PI-103 inhibitor on the expression of activated receptor tyrosine kinase in breast cancer cells
- Tez No: 383179
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Epidermal büyüme faktörü, Fosfatidilinozitoller, Gen ifadesi, Meme hastalıkları, Meme neoplazmları, Neoplazmlar, Rapamisin, Reseptörler, Tirozin, İnhibitör, Epidermal growth factor, Phosphatidylinositols, Gene expression, Breast diseases, Breast neoplasms, Neoplasms, Rapamycine, Receptors, Tyrosine, Inhibitor
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanserinde, PI3K/Akt/mTOR sinyal yolağının onkojenik aktivasyonuna sıklıkla rastlanılmaktadır. PI3K inhibitörleri, tirozin kinaz inhibitörleri ve/veya monoklonal antikorlar ile yapılan sinyal yolağı inhibisyonu, RTK ekspresyonlarında ve aktivasyonlarında artışa yol açmaktadır. Bu çalışmada, HER2+, PTEN ve PIK3CA mutasyonu taşımayan SKBR3 insan meme kanseri hücre dizisinde, PI3K/mTOR dual inhibitörü olan PI-103, Akt inhibitörü AKTi ve mTOR inhibitörü Rapamisin'in HER2 ve HER3 mRNA ekspresyon düzeylerine etkisi incelendi. AKTi ve PI-103'ün 8 ve 24 saatlik inkübasyonları sonucunda HER2 ve HER3 mRNA düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Rapamisin ise, 24 saatlik inkübasyon sonucunda, hem HER2 hem de HER3 mRNA ekspresyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir artışa sebep oldu (p<0,05). Bu sonuç, Rapamisin'in bu hücrelerde re-aktivasyonu tetikleyici etkisine işaret etmektedir. Çünkü, SKBR3 hücrelerinde Rapamisin ile HER3 protein sentezinin de arttığı gösterilmiştir. Çalışmamızda, daha sonra, PI-103'ün aktive reseptör tirozin kinaz (p-HER2 ve p-HER3) ekspresyonlarına etkisi zamana bağlı olarak incelendi. Dual inhibitörün, kontrol hücrelerinde izlenen fosfoprotein paternini değiştirmediği saptandı. SKBR3 hücrelerinde, aktive RTK düzeylerinin değişmemesi, total protein düzeylerinin ilaçtan etkilenmemesi ile uyumlu bulundu. Sonuç olarak, HER2+ SKBR3 hücrelerinde, en güçlü onkojenik sinyal iletim yolağı olan PI3K/Akt/mTOR'un PI-103 ile zamana bağlı olarak inhibisyonu HER2 ve HER3 ekspresyonunu ve re-aktivasyonunu tetiklememektedir. Ancak, kalıcı sinyal inhibisyonu yapamayan bu ajanın potent anti-tümöral etkiyi sağlamak için diğer inhibitörler ile kombinasyonuna ihtiyacı olduğu akılda tutulmalıdır.
Özet (Çeviri)
Oncogenic activation of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway is frequently seen in breast cancer. Inhibition of signaling pathway by PI3K inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and/or monoclonal antibodies causes increase in RTKs expression and activation. In this study, the effects of PI-103 (dual inhibitor of PI3K/mTOR) and AKTi (inhibitor of Akt) and Rapamycin (inhibitor of mTOR) on HER2 and HER3 mRNA expression were investigated in HER2+ SKBR3 breast cancer cells which does not have PTEN and PIK3CA deficiency. AKTi and PI-103 did not cause any significant difference on HER2 and HER3 mRNA expression after 8 and 24 hours of incubation. On the other hand, Rapamycin treatment for 24 hours, changed both HER2 and HER3 mRNA levels significantly (p <0,05). This result points out reactivation inducing effect of rapamycin in these cells. Because, it is shown that Rapamycin increases HER3 protein expression in SKBR3 cells. In our study, time-dependent effects of PI-103 inhibitor on the expression of activated receptor tyrosine kinase (p-HER2 and p-HER3) were also investigated. Dual inhibitor did not change phosphoprotein patern of cells that was observed in control cells. In SKBR3 cells, the finding of unchanged activated RTK levels were in accordance with total protein levels which were not affected from drug treatment. As a result, time-dependent inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway which is the most prominent oncogenic signaling pathway in HER2 overexpressing SKBR3 cells with PI-103 did not trigger HER2 and HER3 expression and reactivation. But, it should be kept in mind that this agent, which can not provide a sustainable signal inhibition, is needed to be combined with other inhibitors for receiving potent antitumoral effect.
Benzer Tezler
- Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
ÖZLEM ALTUNDAĞ ERDOĞAN
Doktora
İngilizce
2025
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- Meme kanseri hücre dizilerinde HIF-1? ekspresyonlarının incelenmesi
The analysis of HIF-1? expression on breast cancer cell lines
EREN ÇİMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. A. LALE DOĞAN
- Meme kanseri hücre dizilerinde PI3K/AKT/MTOR sinyal yolağı inhibisyonunun reseptör tirozin kinazların ekspresyonuna etkisi
The effect of inhibition of PI3K/AKT/MTOR signaling pathway on receptor tyrosine kinase expression in breast cancer cell lines
GÜRCAN TUNALI
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. A. LALE DOĞAN
- Meme kanseri hücre dizilerinde HIF-1 alfa inhibisyonunun incelenmesi
Evaluation of inhibition of HIF-1 alpha in mammary cancer cell lines
SAMET ÖKSÜZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. A. LALE DOĞAN
- Evaluation of metadherin expression in breast cancer
Meme kanserinde metadherin ekspresyonunun incelenmesi
MOHAMMAD AZIM EBRAHIMI
Doktora
İngilizce
2018
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN