Lipid bilayer permeation of an aliphatic amine drug: Modeling with molecular dynamics simulations and kinetic rate equations
Alifatik amin ilacın lipit ikili katmanından geçişi: Moleküler dinamik simülasyonları ve kinetik hız denklemleri ile modellenmesi
- Tez No: 434064
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. DENİZ SEZER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 85
Özet
Alifatik amin içeren ilaçlar oral ilaçların %27'sini oluşturmaktadır. Büyük bir yüzdeye sahip oldukları için bu ilaçların hücre zarından gecçiş mekanizmasını anlamak önemlidir. Bu tezde, alifatik amin içeren bir ilacın lipit ikili katmanından geçişi üç farklı uzamsal ve zamansal seviyelerde incelenmiştir. En küçük ölçekte, alifatik amin ilacın -diklonininlipit ikili katmanıyla olan ilis¸kisi molek¨uler dinamik (MD) sim¨ulasyonlarıyla atomik detayda modellenmiştir. Alifatik amin grubu iyonlas¸abildiği icin ilaç pozitif yüklü ya da nötr olabilir. Her iki yük durumunda da ilaçların ikili katmana girebildiği ve nötr ilacın kolaylıkla katman değiştirebildiği MD simülasyonları ile gösterilmiştir. Ancak, geçiş olayının tamamı gözlemlenmemiştir. Geçiş mekanizmasını anlamak için daha geniş ölçekli, potansiyel içinde bir boyutlu difüzyon modeli kullanılmıştır. Bu modeli uygulayabilmek için lipit ikili katmanı normali boyunca difüzyon ve serbest enerji profilleriMD simülasyonları ile oluşturulmuştur. Geçiş mekanizmasının hidrodinamik ac¸ıklaması daha uzun zamanlı olayların elde edilmesini ve geçiş sabitlerinin hesaplanmasını sağlamıştır. Son olarak, en kapsamlı boyutta, kinetik hız denklemleri ile lipozomlara ilaç geçişi modellenmiştir. Bu çalışma ile yakın zamanda gerçekleştirilmiş, pH değişimine hassas floroforlar kullanılarak lipozomlara alifatik amin geçişini ölçen deneyler modellenmiştir. Bu model ile deneysel sistemin ilacın proton alma hızına hassas olduğunu, ilaç geçişine ise duyarsız olduğunu gözlemlemekteyiz. Bu calışmada uygulanan çok ölçekli modelleme stratejisi oldukça geneldir ve diğer iyonlaşabilen ilaçlar için kolay bir şekilde uygulanabilir.
Özet (Çeviri)
Aliphatic amine bearing drugs constitute about 27% of all orally active drugs. Since they comprise a large proportion, it is important to understand their permeation mechanism through cell membrane. In this thesis, the permeation of an aliphatic amine drug through a lipid bilayer is treated at three different levels of spatio-temporal resolution. On the finest scale, the interactions of the aliphatic amine drug dyclonine with the lipid bilayer are modeled in atomistic detail via molecular dynamics (MD) simulations. Because the aliphatic amine group is ionizable it can be in either positively charged or neutral. MD simulations reveal that both charge states penetrate into the bilayer and the neutral drugs easily translocate. However, complete permeation events are not observed. To understand the mechanism of permeation, therefore, a coarser model of one-dimensional diffusion in a potential is employed. To apply the model, diffusivity and free energy profiles along bilayer normal are obtained via MD simulations. The resulting hydrodynamic description of the permeation allows access to longer time scales and provides the calculation of the permeability coefficients. Finally, on the coarsest level, we model the drug permeation into liposomes via kinetic rate equations. The model reproduces recent experiments that measure the permeability coefficients of aliphatic amine drugs using pH-sensitive fluorophores. We observe that while the experimental assay is sensitive to the protonation rate of the drug, it is basically insensitive to the drug permeability. The multiscale modeling strategy employed here is very general and can be straightforwardly applied to other titratable drug molecules.
Benzer Tezler
- L-Laktik asit, glikolik asit ve 2,2-bis(hidroksimetil propionik asit) içeren terpolimerlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of poly (L-lactic acid/glycolic acid/2,2'-bis (hydroxymethyl propionic acid)) terpolymers
ESİN ÖZALTIN
- Study of new age liposomes: transethosomes
Yeni nesil lipozomlar: transetozomlar
CANAN GÜLER
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
KimyaBoğaziçi ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NAZ ZEYNEP ATAY GÖK
- Computational investigation of function of membrane proteins: Amt/rh ammonium transporters and secy translocon
Membran proteinlerinin fonksiyonlarının hesaplamalı incelenmesi: Amt/rh amonyum taşıyıcıları ve secy translokonu
SEFER BADAY
- Dual action, photoactive liposomes as cancer drug carriers
Kanser ilacı taşıyıcısı olarak etkili, fotoaktif lipozomlar
ÖZLEM ÖĞÜN ÇİRLİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2002
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VASIF NEJAT HASIRCI
- Potasyum akım iletkenliklerinin ventriküler miyositlerin aksiyon potansiyeli ve kasılma süreleri üzerine etkileri
The effects of the potassium channel conductivity on the action potential and contraction of the ventricular myocytes
ZÜLFİYE AKGÖL
