Geri Dön

Temsirolimus ve zoledronik asit kombinasyonunun glioblastomada apoptoz ve mirna ifade değişimleri üzerindeki etkisinin araştırılması

Investigation of apoptosis and mirna expression changes via zoledronic acid combination effect with temsirolimus in glioblastoma

  1. Tez No: 464760
  2. Yazar: CANSU ÇALIŞKAN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2014
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 94

Özet

Beyin tümörleri hastalıkların heterojen bir spektrumunu kapsar. Glioma, glial hücrelerden büyüyen beyin tümörleridir. Dünya sağlık örgütü (WHO) tarafından, hücrelerin orijinlerine ve davranışlarına bağlı olarak sınıflandırılmış 120' den fazla beyin tümörü tipi vardır. Beyin tümörlerinin ne kadar hızlı büyüdükleri dikkate alınarak tanımlanmış 4 grup bulunmaktadır ve 1 ile 4 arası değişen derecelerde isimlendirilir. Glioblastom, en agresif, malin ve en yaygın görülen serebral glioma alt tipidir ve WHO tarafından derece IV olarak sınıflandırılır. Kötü prognoza sahiptir ve hızla beynin diğer bölgelerine yayılır. mTOR, hücre büyümesini, metabolizmasını ve hayatta kalımını düzenleyen geniş çeşitlilikte sinyallerden yanıtları birleştiren bir serin/ treonin protein kinazdır. Temsirolimus (TEM) spesifik mTOR inhibitörüdür ve renal hücre karsinomu tedavisinde kullanılır. Zoledronik asit (ZA) çeşitli kanserlerde anti-kanser aktivitesi gösteren azot içeren FDA onaylı bifosfonattır. Etkisini HMG-CoA redüktaz yolağı enzimi olan FPP sentazı bağlayıp bloke ederek FPP ve metaboliti olan geranilgeranil difosfat (GGPP) oluşumunu engelleyerek gösterir. Böylece kemik metabolizması üzerine etki eder. Çalışmamızda zoledronik asit ile temsirolimus kombinasyonunu glioblastom hücrelerine uygulayarak doz ve zaman bağımlı sitotoksik, apoptotik etkilerini belirlemeyi ve miRNA ekspresyon seviyelerini incelemeyi amaçlamaktayız. Temsirolimus ve zoledronik asit IC50 değerleri belirlenmiş ve U-87MG hücre hattında sırasıyla 41.47 µM ve 20 µM bulunmuştur. Ayrıca izobologram analizinde etken maddelerin kombinasyon dozları ED50 değerine göre sinerjistik olarak bulunmuştur. Bu iki etken maddenin IC50 dozlarının ve kombinasyonlarının apoptozu indüklediği saptanmıştır. Sonuç olarak, yaptığımız çalışmada ZA ve TEM kombinasyonu uygulanan GBM hücrelerinde onkogenik mir-130a-3p, mir-130b-3p, mir-141-3p, mir-144-3p, mir-182-5p, mir-183-5p, mir-187-3p, mir-216a-5p ve mir-222-5p ifadelerinde azalma bulunmuştur. GBM hastalarında miRNA hedefli bir tedavi bir tedavi sağlamada bu miRNA'ların terapötik hedef olabileğini düşünmekteyiz. Tümör süpresör miR-137 'nin ifade düzeyi zoledronik asit ve temsirolimus uygulanmış GBM hücrelerinde artmış olarak tespit edilmesi, GBM tedavisinde bu etken maddelerin kullanılabileceğini göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Brain tumors include a heterogeneous spectrum of diseases. Glioma is a type of brain tumor that grows from glial cells. There are over 120 types of brain tumors that are classified by the World Health Organization (WHO) according to the cells' origins and behaviors. Considering how quickly brain tumors are likely to grow, it is identified 4 groups, called grades 1 to 4. Glioblastoma, is the most aggressive, malign and common subtype of cerebral gliomas and classified as grade 4 by WHO. Glioblastomas have poor prognosis and spread to the other sides of the brain quickly. mTOR is a serine/ threonine kinase that regulates cell growth, metabolism and survival and combines a wide variety of signal responses. Temsirolimus is a specific mTOR inhibitör and used for renal cell carcinoma treatment. Zoledronic Acid (ZA) is a FDA approved bisphosphonat that contains nitrogen and has anti-cancer activity against several cancer types. ZA binds 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase pathway enzyme farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase and blocks, thus inhibits synthesis of FPP and its metabolite geranil geranil diphosphate (GGPP). In this way ZA shows its effect on bone metabolism. In our study, we aim to evaluate cytotoxic and apoptotic effects of combination of zoledronic acid and temsirolimus on glioblastoma cells and also determine miRNA expression level alterations with the exposure of combination doses. In U-87MG cell line IC50 doses of temsirolimus and zoledronic acid were found as 41,47 µM and 20 µM, respectively. Also the combination of temsirolimus and zoledronic acid were determined as synergistic with isobologram analyses. Both of the compounds induce apoptosis separate or in combination. Consequently, we have shown here oncogenic mir-130a-3p, mir-130b-3p, mir-141-3p, mir-144-3p, mir-182-5p, mir-183-5p, mir-187-3p, mir-216a-5p and mir-222-5p expresion levels have been reduced in ZA and TEM combination treated cells. These miRNA's have been thought as therapeutic target in miRNA-targeted terapy in patients with GBM. Determination of increased expression level of tumor suppressor miR-137 zoledronic acid and temsirolimus treated GBM cells suggests that these agents may be used in GBM treatment.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    693968

    Development of microfluidic platforms for therapeutic purposes

    Mikroakışkan platformların terapötik amaçlı geliştirilmesi

    ELİF GENÇTÜRK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN

  2. Tez No

    577571

    A droplet-based platform for high throughput screening of drug administered cells

    Damlacık tabanlı platformda ilaca maruz bırakılmış hücrelerin hızlı çıktı görüntülemesi

    MÜGE KASIM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Kimya MühendisliğiBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN

  3. Tez No

    389681

    Temsirolimusun NCI-H1975 akciğer kanser hücrelerinde mTOR protein aktivitesi üzerine etkileri

    Effects of temsirolimus on mTOR protein activity in NCI-H1975 lung cancer cells

    BİRCAN ÖNEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyolojiAkdeniz Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ESRA AYDEMİR

  4. Tez No

    810819

    Nematod caenorhabditis elegans (C. elegans) model organizmasında mTOR inhibitörlerinin rolünün araştırılması

    Investigation of the role of mTOR inhibitors in the model organisms of nematod caenorhabditis elegans (C. elegans)

    TUĞBA DEMİREL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Moleküler TıpSivas Cumhuriyet Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞEYDA BERK

Geri Dön