Tenofovir içeren lipit kaynaklı kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı nano sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro-in vivo değerlendirilmesi
The devolepment lipid-base self emulsifying drug delivery nano systems containing tenofovir and in vitro-in vivo evaluation
- Tez No: 591694
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 279
Özet
Tez kapsamındaki çalışmalar, hepatit B tedavisinde kullanılan tenofovirin düşük biyoyararlanım probleminin yeni ilaç taşıyıcı sistemlerle iyileştirilmesini hedeflemektedir. Bu amaçla, tenofovir içeren lipit kaynaklı kendiliğinden emülsifiye nano sistemler (SNEDDS) ve S/Y/S çoklu emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemler (SDEDDS) geliştirilmiş ve in vitro in vivo değerlendirmeler yapılmıştır. Uygun yağ, yüzey etkin madde ve yardımcı yüzey etkin maddeler seçilerek formülasyon ve işlem parametrelerinin etkisini araştırmak amacıyla formülasyon geliştirme sürecinde deneysel tasarım (DoE) yaklaşımından faydalanılmıştır. SNEDDS'in oluşturulmasında, kalite tasarımı (QbD) yaklaşımıyla kritik kalite parametreleri, kritik risk yönetim planı ve istatiksel deney tasarımı modeli kullanılarak tenofovir için en uygun formülasyonlar geliştirilmiştir.Hazırlanan formülasyonların in vitro karakterizasyonları (damlacık büyüklüğü, polidispersite indeksi, zeta potansiyel, türbidite ve viskozite) yapılmıştır. Elde edilen optimum formülasyonlarda da in vitro karakterizasyonların yanında, morfolojik değerlendirmeler, in vitro çözünme hızı, stabilite, ex-vivo permeabilite, in vivo farmakokinetik ve biyoyararlanım çalışmaları, açlık tokluk durumlarındaki varyasyon değerlendirmeleri yapılmıştır. Ayrıca, lipit taşıyıcı sistemlerde, in vitro çözünme hızı/salım çalışmaları in vivoyu yeterince taklit edemediğinden SNEDDS formülasyonlarının çözünme ve sindirimini incelemek amacıyla açlık ve tokluk koşullarında in vitro lipoliz testleri geliştirilmiştir. Çalışmalar sonucunda optimum damlacık boyutlu, termodinamik açıdan dayanıklı, ticari ürüne (Viread® tablet) benzer hızlı çözünme (15 dk'da %85'den fazla) gösteren SNEDDS ve SDEDDS elde edilmiştir. Açlık ve tokluk ortamlarında yapılan lipoliz çalışmalarında in vitro çözünme hızına benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ex-vivo permeabilite çalışmalarında SDEDDS'in permeabilitesinin SNEDDS sistemlere göre yaklaşık 2 kat daha yüksek olduğu görülmüştür. SNEDDS formülasyonlarının farmakokinetik profili ilk zaman noktalarındaki konsantrasyonların saptanamaması nedeniyle tanımlanamamıştır. Çoklu emülsiyon formülasyonun açlık ve tokluk AUC0-t değerlerinin ticari ürüne göre yaklaşık 2 kat, Cmaks değerlerinin ise yaklaşık 1,2 kat artış gösterdiği saptanmıştır. Çoklu emülsiyonun açlık ve tokluk biyoyararlanımları arasında da anlamlı fark (p>0,05) bulunmadığı görülmüştür. Sonuçlar, lipit kaynaklı ilaç taşıyıcı sistem olarak geliştirilen çoklu emülsiyon (SDEDDS) formülasyonunun tenofovirin oral biyoyararlanımını artırdığını ve açlık tokluk varyasyonunun bulunmadığını göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Thesis studies aims to improve the low bioavailability problem of tenofovir used in the treatment of hepatitis B with new drug delivery systems. For this purpose, tenofovir-containing lipid-based self-nanoemulsifying systems (SNEDDS) and W/O/W double emulsion drug delivery systems (SDEDDS) were developed and these systems were evaluated in vitro and in vivo. In order to investigate the effect of formulation and process parameters by selecting suitable oil, surfactant and cosurfactants, design of experimental (DoE) approach was used in formulation development process. The most appropriate SNEDDS formulations for tenofovir have been developed by using critical quality parameters, critical risk management plan and statistical experimental design model with quality by design (QbD) approach. In vitro characterizations of the prepared formulations (droplet size, polydispersity index, zeta potential, turbidity, and viscosity) were performed. In addition to in vitro characterizations, morphological evaluations, in vitro dissolution, stability, ex-vivo permeability, in vivo pharmacokinetics, bioavailability studies, and fast and fed state variation were evaluated in the optimum formulations obtained. In addition to investigate the dissolution and digestion of SNEDDS formulations, in vitro lipolysis tests were developed in fast and fed state conditions due to sufficiently to mimic in vivo conditions due to in vitro dissolution rate/release studies in lipid-based drug delivery systems. As a result of studies, SNEDDS and SDEDDS have been obtained which have the optimal droplet size, thermodynamically stable, fast dissolution similar to commercial product (Viread® tablet) (more than 85% in 15 minutes). Lipolysis studies performed in fast and fed state conditions gave similar results in vitro dissolution rate. In the ex-vivo permeability studies, the permeability of SDEDDS was found to be approximately 2 times higher than that of the SNEDDS systems. The pharmacokinetic profile of SNEDDS formulations could not be identified because of the concentrations at the first time points could not be determined. The fast and fed states AUC0-t values of the double emulsion formulation were found to be approximately 2-fold higher than the commercial product and Cmax values increased approximately 1,2-fold. There was no significant difference (p>0,05) between the fast and fed state bioavailability of double emulsion. The results show that the double emulsion formulation, developed as a lipid-based drug delivery system, increases the oral bioavailability of tenofovir and does not have fast and fed state variation.
Benzer Tezler
- Kronik hepatit B'li hastalarda demografik özelikler, antiviral tedavi ve tedaviye yanıtın karşılaştırılması
Demographic characteristics in patients with chronic hepatitis B, antiviral treatment and comparison of response to therapy
DİĞDEM ÖZER YILDIRIM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon HastalıklarıUludağ ÜniversitesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. REŞİT MISTIK
- Tenofovir disoproksil fumarat içeren nanolif ve jel formülasyonlarının vajinal ilaç taşıyıcı sistem olarak değerlendirilmesi
Evaluation of nanofiber and gel formulations containing tenofovir disoproxil fumarate as vaginal drug delivery system
ZEHRA DİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATMA NUR TUĞCU DEMİRÖZ
- Tenofovir alafenamide (TAF) içeren kitosan nanopartikülü formülasyonlarının hazırlanması, genotoksik ve mitotoksik etkilerinin araştırılması
Preparation of chitosan nanoparticle containing tenofovir alafenamide (TAF) formulations, investigation of genotoxic and mitotoxic effects
SELCEN SEZER
Doktora
Türkçe
2020
Genetikİnönü ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞENGÜL YÜKSEL
- Kombine antiretroviral ilaç içeren vajinal formülasyonların geliştirilmesi ve in vitro – in vivo değerlendirilmesi
Development and in vitro – in vivo evaluation of vaginal formulations containing combined antiretroviral drugs
SİNEM SAAR
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA NUR TUĞCU DEMİRÖZ
- İmmünsupresif tedavi alan hastalarda hepatit-b profilaksi sonuçları
In immune-suppressed therapy hepatitis-b profilaxis results
HATİCE ZEYNEP ATLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
GastroenterolojiGazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET İBİŞ