Kinazolin türevi bileşiklerin olası sitotoksik ve apoptotik etkilerinin endometrium kanser hücrelerinde araştırılması
Investigation of the possible cytotoxic and apoptotic effects of quinazoline derivative compounds in endometrial cancer cells
- Tez No: 605268
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE EKEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Endometrium kanseri, Wnt/β-katenin sinyal yolağı, doksazosin, erlotinib, sitotoksisite, Endometrial cancer, Wnt/β-catenin signaling pathway, doxazosin, erlotinib, cytotoxicity
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 129
Özet
Endometrium kanseri, tüm dünyada kadınlar arasında yaygın görülen kanser türlerindendir ve östrojen reseptör (ER) ile Wnt/β-katenin sinyal yolakları çoğu olguda rol almaktadır. Wnt/β-katenin sinyal yolağında inhibitör etkileri olduğu ve bazı kanser hücrelerinde antikanser etkileri olduğu bildirilen kinazolin türevlerinin insan endometrium kanser hücrelerindeki (RL 95-2) rolü bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, RL 95-2 hücrelerinde tamoksifen ile kinazolin türevi doksazosin ve erlotinibin sitotoksisiteleri, apoptotik etkileri, ER ve Wnt/β-katenin sinyal yolaklarındaki rollerini araştırmaktır. Etkin maddelerin sitotoksisitesi için MTT testi yapıldı. Apoptotik etkileri, kaspaz 3/9 aktivite testleri ve MMP ölçümü ile belirlendi. ER ve Wnt/β-katenin sinyal yolaklarındaki mekanizmaların aydınlatılmasında Western blot ile p-ERα/ERα, GSK3β/p-GSK3β ve p-β-katenin/β-katenin protein oranları; RT-PCR ile ESR1, EGFR, c-Myc genlerinin ekspresyon düzeyleri çalışıldı. Tamoksifen, doksazosin, erlotinibin RL 95-2 hücrelerinde sitotoksik olduğu ve erlotinibe direnç geliştiği de görüldü. Tamoksifenin GSK3β/p-GSK3β oranını anlamlı olarak artırdığı belirlendi. ESR1 ekspresyonunu 40 µM doksazosin önemli ölçüde azaltırken, 60 µM'da önemli ölçüde arttırdı. Bununla birlikte, doksazosin, p-β-katenin/β-katenin oranını (20 µM) ve c-Myc ekspresyonunu (20, 40 µM) hafif düzeyde azalttı, fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Erlotinib, p-β-katenin/β-katenin oranını (10 µM), p-ERα/ERα oranını (30 µM) ve ESR1 ekspresyonunu (10, 20, 30 µM) önemli ölçüde azalttı; EGFR ekspresyonu hafif düzeyde azaltırken c-Myc ekspresyonunu (20, 30 µM) anlamlı olarak artırdı. Sonuç olarak, RL 95-2 hücrelerinde erlotinib ve doksazosinin ER sinyal yolağında önemli rolleri olduğu ve Wnt/β-katenin sinyal yolağında protein kinaz A inhibitörü gibi davrandıkları, tamoksifenin ise yalnızca Wnt/ β-katenin sinyal yolağında etkili olduğu belirlendi. Elde edilen bu sonuç, doksazosin ve erlotinibin insan endometrium kanserinin önlenmesi ve tedavisinde terapötik potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Endometrial cancer is one of the most common types of cancer among women worldwide and estrogen receptor (ER) and Wnt/β-catenin signaling pathways are involved in many cases. The role of quinazoline derivatives in human endometrial cancer cells (RL 95-2), which has been reported to have inhibitory effects in the signaling pathway of Wnt/β-catenin and to have anticancer effects in some cancer cells, is unknown. The aim of this study was to investigate the cytotoxicity and apoptotic effect of tamoxifen and quinazoline derivative doxazosin and erlotinib in RL 95-2 cells and their roles in ER and Wnt/β-catenin signaling pathways. MTT test was carried out for cytotoxicity of active substances. Apoptotic effects were determined by caspase 3/9 activity tests and MMP measurement. Elucidate of mechanisms in ER and Wnt/β-catenin signaling pathways; p-ERα/ERα, GSK3β/p-GSK3β and p-β-catenin/β-catenin protein ratios were determined by Western blot; expression levels of ESR1, EGFR, c-Myc genes were studied by RT-PCR. Tamoxifen, doxazosin, erlotinib were cytotoxic in RL 95-2 cells and resistance to erlotinib was also observed. Tamoxifen significantly increased GSK3β/p-GSK3β ratio. 40 µM doxazosin significantly reduced ESR1 expression, while 60 µM significantly increased it. However, doxazosin slightly reduced the p-β-catenin/β-catenin ratio (20 µM) and c-Myc expression (20, 40 µM), but was not statistically significant. Erlotinib significantly reduced the p-β-catenin/β-catenin ratio (10 µM), p-ERα/ERα ratio (30 µM), and ESR1 expression (10, 20, 30 µM); slightly decreased EGFR expression and significantly increased c-Myc expression (20, 30 µM). As a result, it was determined that erlotinib and doxazosin had important roles in the ER signaling pathway in RL 95-2 cells and behaved like protein kinase A inhibitor in Wnt/β-catenin signaling pathway and tamoxifen was only effective in Wnt/β-catenin signaling pathway. This result shows that doxazosin and erlotinib have therapeutic potential in the prevention and treatment of human endometrial cancer.
Benzer Tezler
- Pirazol türevi bileşiklerin olası anti kanser aktivitelerinin incelenmesi
Invesitigation of the possible anticancer activity of pyrazole derived compounds
DÖNE BÜLBÜL
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA ARK
- Tetralon ve kinazolin içeren yeni konjuge sistemli maddelerin dizaynı, sentezi ve yenilikçi uygulamaları
Design, synthesis, and innovative applications of new conjugated system compounds containing tetralone and quinazoline
ÖZCAN GÜLEÇ
- Kinolin halkası içeren olası biyolojik aktif moleküllerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of molecules containing a quinoline ring with potential biological activity
İLBİLGE MERVE ŞENOL
- Yeni N-heterosiklik bileşik türevi Schiff bazları ile Ag(I) komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve akciğer hücreleri üzerindeki aktiviteleri
New N-heterocyclic compound derivative Schiff bases and their Ag(I) complexes: Synthesis, characterization and activities on lung cells
PERİHAN KIZILKAYA SALTIK
- Kinazolin, dibenzosuberan ve dibenzosuber(en)on moleküllerininbrominasyonu
Bromination of the quinazoline, dibenzosuberane and dibenzosuber(en)one
GÜVEN BUDAK