Yeni bazı pürin analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis, structure elucidation and biological activitiy of some novel purine derivatives
- Tez No: 634817
- Danışmanlar: PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 169
Özet
Bu çalışmada yeni bazı 6,8,9-trisübstitüe pürin türevlerinin sentezi yapılmıştır (5-12, 20-24). 6-(4-Sübstitüe fenil amino)-8,9-difenil-pürin türevlerinin (5-13) sentezi için, başlangıç maddesi 4,6-dikloro-5-nitro-pirimidin'den hareketle SnCl2 ile redüksiyon, anilin ile aromatik nükleofilik sübstitüsyon, p-TsOH katalizörlüğünde sübstitüe benzaldehitler ile siklizasyon yapılmıştır. Elde edilen pürin halkası sübstitüe anilin türevleri ile reaksiyona tabi tutularak sonuç pürin bileşikleri (5-13) sentezlenmiştir. 6,9-(4-sübstitüe difenil)-8-[5-(4-klorofenil)-1,2-oksazol/4-sübstitüe fenil] pürin türevlerini (20-24) sentezlemek üzere başlangıç maddesi 4,6-dikloro-5-nitro-pirimidin'den hareketle SnCl2 ile redüksiyon, 4-sübstitüe anilinler ile aromatik nükleofilik sübstitüsyon ile elde edilen 5-amino-4-(4-sübstitüe fenil)amino-6-kloropirimidin (3,13,14) ara ürünlerinin 5-(4-klorofenil)-1,2-oksazol-3-karboksaldehit ve 4-sübstitüe benzaldehitler ile p-TsOH katalizörlüğünde siklizasyonu sonucu pürin halkası (15-19) elde edilmiştir. Bu bileşiklerin, Suzuki Coupling reaksiyonu ile toluen içinde K2CO3 varlığında ve Pd(Ph3)4 katalizörlüğünde 4-(sübstitüe)fenil boronik asitler ile reaksiyona tabi tutulması ile sonuç pürin türevlerinin (20-24) sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen pürin türevlerinin (5-12, 20-24) MCF7 meme hücre, HepG2 karaciğer hücre, PC-3 prostat ve K562 kronik myleoid lösemi hücre hatlarında yarattığı sitotoksik etki, bilinen antikanser ilaç Fludarabin pozitif kontrolüne karşı incelenmiştir. Farklı konsantrasyonlarda yol açtıkları inhibisyon yüzdeleri hesaplanmış, sonuçlar yüzde canlılık değerlerini gösterecek şekilde verilmiştir. Elde edilen sitotoksisite sonuçlarına göre pürin halkasının 8. konumunda 4-(izopropil)anilin bulunan bileşik 7, bilinen antikanser ilaçlardan Fludarabin ile karşılaştırılabilir, ümit verici aktivite göstermiştir. Bileşik 7, özellikle MCF7 meme kanser hücre hattında Fludarabin'den daha aktif, HepG2 karaciğer hücre hattında ise Fludarabine'e yakın aktivitede olduğu görülmüştür. Ayrıca en aktif türev olan bileşik 7 ile yapılan docking ve Hsp70 bağlanma ve agregasyon çalışmalarında, Hsp70'in antiapoptotik özelliğinin bileşik 7 ile inhibe edilmesi, bileşiğin potansiyel antikanser ilaç adayı olarak umut verici olduğunu göstermiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, we designed and synthesized novel 6,8,9-trisubstituted purine derivatives (5-12, 20-24). The synthesis of 6-(4-Substituted phenyl amino)-8,9-diphenyl purine derivatives (5-12) was carried out starting from reduction with SnCl2 of commercially available starting material 4,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine, aromatic nucleophilic substitution with aniline, cyclization with substituted benzaldehydes under the catalyst of p-TSOH. The resulting purine ring was reacted with substituted aniline derivatives to produce the resulting purine compounds (5-13). The synthesis of the 6,9-(4-subsituted diphenyl)-8[5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole/4-substituted phenyl] purine derivatives (20-24) was carried out starting from reduction with SnCl2 of commercially available starting material 4,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine, aromatic nucleophilic substitution with 4-substituted anilines, cyclization with 5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxaldehyde and 4-substituted benzaldehydes under the catalyst of p-TSOH. The resulting purine ring (15-19) was reacted with 4-(substituted) phenyl boronic acids in the presence of K2CO3 in toluene with catalysis of Pd(Ph3)4, by the Suzuki Coupling reaction. The synthesized purine derivatives (5-12, 20-24) were evaluated for their cytotoxic activity over human breast carcinoma MCF7, human liver carcinoma HepG2, human prostate carcinoma PC-3 and human chronic myleoid leukemia K562 cell lines against positive control of known anticancer drug Fludarabine. The inhibition percentages of the synthesized purine derivatives at different concentrations were calculated, results were given to show the percent cell viability values. According to the cytotoxicity results, compound 7 which has 4- (isopropyl)aniline substitution at position 8 of the purine ring showed comparable, promising activity with fludarabine, a known anticancer drug. Compound 7 was found to be more active than Fludarabine in the MCF7 breast cancer cell line, and close to Fludarabine in the HepG2 liver cell line. In addition; the docking, Hsp70 binding and aggregation studies with the most active derivative, compound 7, showed that the antiapoptotic property of this compound for Hsp70 was evaluable and that compound 7 was promising as a potential anticancer drug candidate.
Benzer Tezler
- Yeni bazı pürin, pirimidin nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
A study on the synthesis, structural analysis and cytotoxic activities of some novel purine, pyrimidine nucleoside analogs
DUYGU ALTIPARMAK
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK
- Yeni bazı nükleobaz ve nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
A study on the synthesis, structure elucidation and cytotoxic activities of some novel nucleobase and nucleoside analogues
ZEYNEP DEMİR ULUOĞLU
Doktora
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK
- Yeni bazı pürin türevi bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve biyolojik aktiviteleri üzerine bir çalışma
A study on the synthesis, structure elucidation and biological activitiy of some novel purine derivatives
ZEYNEP DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK
- Bazı yeni pürin türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of some novel purine derivatives and investigation of their biological activity
SELİN KINALI DEMİRCİ
- Bazı yeni pürin türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of some novel purine derivatives, evaluation of their structures by spectroscopic methods and investigation of their biological activity
GÜLAY DİLEK ÇELİK