Electrophysiological effects of eslicarbazepine on selected nav1.6 variants associated with developmental and epileptic encephalopathies
Gelişimsel ve epileptik ensefalopatilerle ile ilişkili seçilmiş nav1.6 varyantlarında eslikarbazepinin elektrofizyolojik etkileri
- Tez No: 645565
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET YILDIRIM SARA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 118
Özet
Günümüz kullanımında yer alan antiepileptik ilaçların (AEİ) direnç gelişimi, hastalık seyrini modifiye etmedeki yetersizliği ve yan etki profilinin geniş olması gibi problemlerinin bulunması tüm yaş gruplarındaki hastalarda daha gelişmiş AEİ seçeneklerine ihtiyacı doğurmaktadır. Eslikarbazepin asetat sodyum kanal blokajı yapan bir AEİ olup seçicilik, güvenlilik, etkililik ve sodyum kanallarına etki açılarından iyi bilinen diğer sodyum kanal blokörü AEİ'lere nazaran daha üstündür. Çalışmamızda eslikarbazepinin (S-Lic) etkilerini incelemek amacıyla yabanıl tip Nav1.6 kanallarınının yanı sıra gelişimsel ve epileptik ensefalopatilere (GEE) neden olduğu bilinen üç farklı SCN8A gen varyantı (M1760I, G1475R ve A1622D) seçilmiştir. Seçilen varyantlarda elektrofizyolojik çalışmalar iki heterolog ekspresyon sisteminde gerçekleştirildi (voltaj kenetleme kayıtları için neuroblastom hücre serileri (ND7/23), akım kenetleme kayıtları için primer nöron kültürleri). 300 µM S-Lic yabanıl tip NaV1.6 kanallarına sahip nöronlarda maksimum ateşleme hızını azalttı. S-Lic yavaş inaktivasyon kinetiğini test edilen tüm GEE varyantlarında güçlendirdi, aynı zamanda test edilen bazı varyant kanallarının biyofiziksel özelliklerini modifiye ederek varyant spesifik etkiler gösterdi. S-Lic tedavisi A1622D varyantında hızlı inaktivasyon kinetiklerini artırırken kalıcı akımı azalttı. Ek olarak, S-Lic M1760I varyantında nöronal ateşleme hızını yabanıl tip seviyesine indirdi. Bu bulgular kişiselleştirilmiş tedavinin önemini vurgulamanın yanında; epileptogenez ve yavaş inaktivasyon üzerine benzersiz etkisi, terapötik indeks genişliği ve güvenliliği ile eslikarbazepin asetatın GEE'ye neden olan bazı SCN8A varyantlarında alternatif tedavi olarak kullanılmasını desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Major problems with the current anti-epileptic drugs (AED) are resistance, inability to modify the course of the disease and side effects profiles, which rises the need for improved AEDs for all age group of patients. Eslicarbazepine acetate is a sodium channel blocker AED and is superior to some other well-known AEDs in terms of selectivity, safety, efficacy and effects on sodium channels. In our study, to assess eslicarbazepine (S-Lic) effects, we chose wild-type Nav1.6 channels along with three SCN8A gene variants known to be causing developmental and epileptic encephalopathies (DEE), (M1760I, G1475R, and A1622D). Electrophysiological analyses were performed by using two heterologous expression systems (neuroblastoma cell line (ND7/23) for voltage-clamp recordings, and primary neuronal cultures for current-clamp recordings). 300 µM of S-Lic reduced maximal firing rates in neurons having wild-type NaV1.6 channels. S-Lic enhanced slow inactivation kinetics in all DEE variants tested, but also displayed variant-specific effects by modifying biophysical properties of tested variant channels. S-Lic treatment increased the kinetics of fast inactivation and reduced the persistent current in A1622D variant. Additionally, S-Lic decreased neuronal firing rate to that of wild-type in M1760I variant. Those findings emphasize the significance of individualized therapy, and prompt the potential use of Eslicarbazepine acetate, -taking into account its unique effects on epileptogenesis and slow inactivation, and its better safety and therapeutic index – as an alternative option against some SCN8A (NaV1.6) variants causing DEE.
Benzer Tezler
- Electrophysiological effects of some analgesic polyphenols on dorsal root ganglia neurons
Analjezik etkili bazı polifenollerin dorsal kök gangliyon nöronları üzerindeki elektrofizyolojik etkileri
AHMED ABDULJALIL RADMAN HASAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ÖZTÜRK
- İmidacloprid, nikotin ve antagonistlerinin kurbağa (Rana ridibunda, Pallas 1771) periferik sinirleri üzerine elektrofizyolojik etkilerinin araştırılması
The investigation of electrophysiological effects of imidacloprid, nicotine and their antagonists on peripheric nerves of frog (Rana ridibunda, Pallas, 1771)
DİLEK KUMARGAL
- Sıçanlarda streptozotosin ile oluşturulan diabetik nöropatide melatonin ve alfa lipoik asit etkisinin elektrofizyolojik olarak incelenmesi
Evaluation of electrophysiological effects of melatonin and alpha lipoic acid in rats with streptozotocine induced diabetic neuropathy
DUYGU ARAS SEYİT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
NörolojiPamukkale ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EYLEM DEĞİRMENCİ
- Opioidlerin periferik sinirler üzerine elektrofizyolojik etkilerinin incelenmesi
Investigations of electrophysiological effects on peripheric nerves of opioids
YUSUF ÇAMLICA
- Teta burst manyetik uyarının nöbetler üzerine klinik ve elektrofizyolojik etkisi
Clinical and electrophysiological effects of theta burst magnetic stimulation on seizures
LALE GÜNDOĞDU ÇELEBİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Nörolojiİstanbul ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NERSES BEBEK