Geri Dön

EGFR kinaz inhibitörleri olarak triazol/tiyadiazol halkaları içeren bazı yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi

Synthesis and evaluation of biological activities of some new benzimidazole derivatives containing triazole / thiadiazole rings as EGFR kinase inhibitors

PDF İndir

  1. Tez No: 651018
  2. Yazar: İSMAİL ÇELİK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. GÜLGÜN KILCIGİL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 208

Özet

Antikanser bileşik geliştirmede önemli hedeflerden biri olan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), ErbB reseptör tirozin kinaz reseptörü ailesinin bir üyesidir ve katı tümörlerde yüksek oranda bulunmaktadır. EGFR'nin inhibisyonu, EGFR eksprese eden tümör hücrelerinin ilerlemesini ve büyümesini inhibe etmek yönüyle kanser tedavisi açısından önem göstermektedir. EGFR'yi hedef alan ajanlar, başta kolorektal, baş, boyun, akciğer ve meme kanserleri olmak üzere çeşitli kanserlerin tedavisinde yer alan başarılı ilaçlardır. Bu çalışmada; EGFR kinaz enzimi ile etkileşebilecek benzimidazol yapısında yeni bileşiklerin tasarım ve sentezi, yapılarının aydınlatılması, moleküler doking çalışmaları ve biyolojik aktivitelerinin in vitro (EGFR kinaz inhibitor özellikleri ile hücre canlılığı üzerine etkileri) değerlendirilmesi hedeflenmiştir. Hedeflenen bileşiklere ulaşmak üzere, ilk olarak o-fenilendiamin ile benzaldehit türevleri reaksiyona sokularak benzimidazol halkası kapatılmıştır. Benzimidazol yapısı içeren türevler, sonrasında, sırasıyla kloroetilasetat ve hidrazin hidrat ile reaksiyona sokularak asit hidrazitine dönüştürülmüştür. Asit hidrazitinin alkilisotiyosyanatlarla reaksiyona sokulması ile tiyosemikarbazitler, bu bileşiklerin derişik sülfirik asit ile muamelesi sonucu tiyadiazoller, sodyum hidroksit ile siklizasyonu sonucu da triazol türevleri elde edilmiştir. Çalışma sonucu toplamda 38 yeni benzimidazol türevi bileşik elde edilmiş ve bu bileşiklerin yapısı, elementel analiz, kütle spektroskopisi, 1H ve 13C NMR ile kanıtlanmıştır. Ayrıca, 3c bileşiğinin X ışını kristalografisi ile de yapısı aydınlatılmıştır. Sentezlen bileşiklerin moleküler doking çalışmaları da yapılmış, doking skoru yüksek çıkan bazı moleküller seçilerek EGFR kinaz inhibitor özellikleri denenmiştir. Test edilen bileşiklerden en etkili bileşiğin 10 µM konsantrasyonda %68 EGFR inhibisyonu yapan 12a bileşiği olduğu saptanmıştır.

Özet (Çeviri)

Epidermal growth factor receptor (EGFR), one of the important targets in the development of the anticancer compound, is a member of the ErbB receptor tyrosine kinase receptor family and is highly expressed in solid tumors. Inhibition of EGFR is important for cancer treatment to inhibit the progression and growth of EGFR-expressing tumor cells. Agents targeting EGFR are successful drugs involved in the treatment of various cancers, particularly colorectal, head, neck, lung and breast cancers. In this study; design of some novel benzimidazole compounds that can interact with EGFR kinase enzyme, synthesis and analysis of these compounds and evaluation of their biological activities in vitro (effects on EGFR kinase inhibitor properties and cell viability) was aimed. To reach the target compounds, the benzimidazole ring was obtained by first reacting o-phenylenediamine with benzaldehyde derivatives. Benzimidazoles were then converted into acid hydrazides by reacting with chloroethylacetate and hydrazine hydrate, respectively. By reacting acid hydrazides with alkylisothiocyanates, thiosemicarbazides were formed, then cyclization of these compounds with concentrated sulfuric acid or sodium hydroxide, thiadiazoles or triazole derivatives were obtained. As a result of the study, a total of 38 new benzimidazole derivatives were obtained and the structures of these compounds were clarified by elemental analysis, mass spectroscopy, 1H and 13C NMR data. Also, the structure of compound 3c was proven by X-ray crystallography. Molecular docking studies of the synthesized compounds have also been carried out, some molecules with high docking scores have been selected and EGFR kinase inhibitor properties have been tested. Among the compounds tested, it was determined that the most active compound was 12a, which inhibited 68% EGFR at a concentration of 10 µM.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    852359

    EGFR mutant akciğer adenokarsinom tanılı hastalarda EGFR tirozin kinaz inhibitörleri tedavisinin prognoz ve sağkalım üzerine etkisi

    Effect of EGFR tyrosine kinase inhibitors treatment on prognosis and survival in patients diagnosed with EGFR mutant lung adenocarcinoma

    ÖZGÜR ERCAN ERAY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    OnkolojiPamukkale Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ATİKE GÖKÇEN DEMİRAY

  2. Tez No

    433416

    EGFR mutasyonu bulunduran ve bulundurmayan akciğer karsinoması olgularında morfolojik ve immünhistokimyasal özellikler

    Morphological and immunohistochemical features of lung carcinoma with or without EGFR mutation

    MALAHAT MUSAYEVA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    PatolojiAnkara Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERPİL DİZBAY SAK

  3. Tez No

    271626

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların tümör dokularında epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) sık görülen mutasyonlarının tedaviye yanıt ve prognozla ilişkisi

    The relationship between common epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and prognosis with response to the treatment in advanced stage non-small cell lung cancer

    MUTLU DOĞAN

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    OnkolojiAnkara Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET DEMİRKAZIK

  4. Tez No

    389766

    Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda EGFR gen mutasyon ve amplifikasyonlarının RT PCR ve FISH analizleri ile belirlenmesinin hastalık tanısındaki öneminin araştırılması

    Significance investigation of EGFR gene mutations and amplifications identified by RT PCR and FISH analysis in disease diagnosis on non small cell lung cancer patients

    BUKET DOĞRUOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    BiyolojiKocaeli Üniversitesi

    Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HAKAN SAVLI

  5. Tez No

    889853

    Development and characterization of osimertinib resistant non-small cell lung cancer cell line models

    Osimertinib dirençli küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre modellerinin geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    SUDE ERİŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞERİF ŞENTÜRK

Geri Dön