Design, synthesis and investigation of in vitro therapeutic effects of silicon-substituted xanthene based phototheranostic agents
Silisyum-ksanten tabanlı fototeranostik ajanlarının tasarımı, sentezi ve terapötik etkilerinin incelenmesi
- Tez No: 679805
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SAFACAN KÖLEMEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 116
Özet
Etkili kanser tedavisi araştırmaları için sarf edilen büyük çabaya rağmen, kanser dünya çapında en çok ölüme sebep olan önemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Tümör heterojenliği, metastaz ve tedaviye direnç, kanser tedavisinin terapötik etkinliği sınırlayan başlıca problemler arasındadır. Terapötik etkinin gerçek zamanlı görüntüleme ile birleştirildiği teranostik yöntem, bu zorlukları azaltmak için gelişen bir modalitedir. Teranostik etki için kullanılan yöntemlerden biri fotodinamik terapinin (FDT) floresan görüntüleme ile kombinasyonudur. Günümüzde, FDT invaziv olmayan tedavi, düşük sistematik toksisite, ihmal edilebilir ilaç direnci ve tümöre karşı bağışıklık sistemi aktivasyonu sundukları için son derece umut verici bir yöntem olarak kabul edilmiştir. FDT aktivitesi, fotoduyarlaştırıcı ajan, ışık ve moleküler oksijen (3O2) ile etkileşimi sonucunda sitotoksik reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretilmesini içerir. Sadece ışık varlığında terapötik etkinin açığa çıkması yönteme seçicilik kazandırması açısından önemlidir. Fakat, kullanılan ışığın penetrasyon derinliğinin dokulara ulaşmada yetersiz oluşu bu yöntemin kinikte yaygın bir şekilde kullanılmasını engelleyen sebepler arasındadır. Bu nedenle, mevcut zorlukları ortadan kaldırabilecek fotoduyarlaştırıcıların geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada gelişmiş özelliklere sahip yeni fototeranostik ajanların geliştirilmesi üzerinde durulmuştur. Bu çalışmanın ilk bölümünde, silikon yerleştirmeli floresein (SF) iyot ile modifiye edilerek elde edilen SF-I ilk SF tabanlı ve umut verici fototeranostik özelliklere sahip fotoduyarlaştırıcı molekül olarak literatüre kazandırılmıştır. İlk olarak, SF-I ajanının fotofiziksel özellikleri araştırılmış olup kızıl bölgeye kayan absorpsiyon ve yüksek singlet oksijen kuantum verimi (%45'e kadar) elde edilmiştir. Sonrasında, ilgili ajanın sitotoksik ve floresans görüntüleme etkinliği MDA-MB-231 ve HCT116 kanser hücre hatlarında in vitro çalışılmış ve fototeranostik etkisi gösterilmiştir. Fenol grubunun kimyasal modifikasyonu ile SF-I ajanının kanser seçiciliği sağlayabilecek ajnların eldesi mümkün görünmektedir. Çalışmanın ikinci kısmında, kanser seçiciliği yüksek bir fototeranostik ajan elde etmek amaçlanmıştır. Bunun için, silikon yerleştirmeli ksanten iskeleti olan Tokyo Magenta (TM) yapısı iyot ve H2S (hidrojen sülfür) seçici grubun eklenmesiyle kanser seçici bir fototeranostik ajan haline getirilmiştir (TM-I-H2S). Ajanın, H2S ile aktifleşmesinden sonra yüksek singlet oksijen (%34) ve floresans kuantum verimlerine (%34) sahip olduğu ispatlanmıştır. Bunun üzerine, ilgili ajanın fototeranostik etkinliği HCT116 kanser ve MDA-MB-231 sağlıklı hücre hattında çalışılmıştır. TM-I-H2S'in H2S varlığında singlet oksijen oluşumunu indüklediği ve eş zamanlı olarak floresan görüntüleme imkanı sağladığı gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
Cancer remains to be major public health problem and leading cause of mortality worldwide despite extensive efforts to develop effective cancer therapeutic methods. Tumor heterogeneity, metastasis and therapy resistance are among the major problems limiting therapeutic efficacy. The combination of therapeutic action with diagnostic imaging known as theranostic action is a developing modality to address these challenges. So far photodynamic therapy (PDT) has been accepted as highly promising methods as it offers non-invasive treatment, low systemic toxicity, negligible drug resistance and immune system activation against the tumor. PDT involves the generation of cytotoxic reactive oxygen species (ROS) through the interaction of a photosensitizer (PS), light and molecular oxygen (3O2). However, there are some obstacles of PDT including limited penetration depth of incident light through tissues hindering the widespread application in clinical studies. Therefore, the development of PSs to address current challenges is in great importance. Herein, this thesis put emphasis on development of new phototheranostic agents with improved properties. In the first part, SF-I, iodinated derivative of silicon fluorescein (SF), was introduced as the first example of SF based PDT agent, which holds great promise as a small molecule-based theranostic agent. Photophysical properties and singlet oxygen generation of SF-I in aqueous solutions was evaluated and found to be promising in phototheranostic applications with red shifted absorption and high singlet oxygen quantum yield up to 45%. Cytotoxicity and fluorescent imaging potential of SF-I in vitro was evaluated in two different (MDA MB-231, HCT-116) cancer cell lines. Novel designs based on SF-I to increase selectivity towards cancer cells are easy to apply by substitution through phenolic groups in the structure. In the second part, our aim was to design an activatable phototheranostic agent. In this direction, another silicon-xanthene core Tokyo Magenta (TM) was converted into theranostic agent by modifying structure with iodine and a H2S cleavable cage group. High singlet oxygen quantum yield (34%) and fluorescence quantum yield (34%) of TM-I-H2S after activation with H2S makes it a great candidate for theranostic applications. Phototheranostic efficacy of TM-I-H2S was studied in colorectal cancer cells (HCT116) and triple-negative breast cancer (MDA MB-231). It was concluded that, TM-I-H2S can induce singlet oxygen production in cancer cells with high H2S level and allows fluorescent imaging at the same time.
Benzer Tezler
- Biyoaktif bileşik yüklü mof temelli UiO-66 nanoparçacıkların sentezi, karakterizasyonu ve çeşitli kanser hücre hatlarında anti-kanser aktivitesinin incelenmesi
Bioactive compound loaded mof-based UiO-66 nanoparticles synthesis, characterization and investigation of their anti-cancer activity in various cancer cell lines
YÜCEL TAHA UŞA
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YASEMİN KILINÇ
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Over kanser tedavisinde reseptör hedefli in siliko ligand tasarımının in vitro incelenmesi
In vitro investigation of receptor targeted in silico ligand design in ovarian cancer therapy
HİLAL ŞENTÜRK
Doktora
Türkçe
2024
BiyoteknolojiBezm-i Alem Vakıf ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FAHRİ AKBAŞ
- Fotodinamik terapi ve manyetik rezonans görüntüleme kontrast ajanı olarak teranostik amaçlı ftalosiyaninlerin sentezi
Phthalocyanine complexes as theranostic agents for magnetic resonance imaging and photodynamic therapy
DUYGU AYDIN TEKDAŞ
- Pirazol-benzensülfonamit türevi bileşiklerin tasarımı, sentezi, kimyasal yapılarının aydınlatılması ve biyoaktiviteleri
Design, synthesis, elucidation of chemical structures and bioactivities of pyrazole-benzensulfonamide derivatives
CEM YAMALI
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALİSE İNCİ GÜL