Santral erken puberte olgularında yeni nesil dizileme ile moleküler patolojinin aydınlatılması
Enlightenment of molecular pathology with next generation sequencing in central precocious puberty
- Tez No: 681793
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEHRA OYA UYGUNER, DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜVEN TOKSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Genetik, Endocrinology and Metabolic Diseases, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Dizi analizi, Ekzom dizileme, Erken ergenlik, Moleküler yapı, Patoloji, Sequence analysis, Exome sequencing, Early puberty, Molecular structure, Pathology
- Yıl: 2021
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kızlarda sekiz, erkeklerde dokuz yaşından önce ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişmesi erken puberte (EP) olarak tanımlanır. Gerçek/Santral erken puberte (SEP), gonadotropin salgılayan hormonun hipotalamik-hipofiz-gonadal ekseni erken etkinleştirmesiyle ortaya çıkar. Kızlarda daha sık gözlenen SEP'in etiyolojisinde %60-80 genetik bir köken olduğu ve yaklaşık %27,5'inde otozomal dominant kalıtım bildirilmektedir. Günümüzde puberte yolaklarında 40'dan fazla gen tanımlanmış ancak pek azı (KISS1, KISS1R, MKRN3, DLK1 ve PROKR2) SEP ile ilişkilendirilmiştir. Çalışmamızda, 18 ailevi SEP olgusunda bildirilen genlerin Sanger Dizileme (SD) ile taranması, ilişkili değişim saptanmayan iki ailede tüm ekzom dizileme (TED) ile yeni genlerin araştırılması amaçlandı. DLK1'de, iki farklı kız olguda iki farklı tanımlanmamış varyant (c.67+78C>T ve c.357C>G;p.(Tyr119Ter)) ve MKRN3'de bir kız olguda daha önce SEP ilişkisi bildirilmiş bir değişim (c.982C>T;p.(Arg328Cys)) gösterildi. Aile çalışmasında DLK1 ve MKRN3 varyantlarının maternal imprited özellik ile uyumlu olarak anlatım yapan paternal allelde yer aldığı gösterildi. DLK1 ve MKRN3'ün olgularımızdaki SEP'in %17'sinden sorumlu olduğu saptandı. TED uygulanan iki aileden birinde ilişkili bir gen gösterilemezken diğerinde CDHR3'de evolüsyonel olarak korunmuş intronik bölgede (splicing acceptor) c.1225-1G>A saptandı ve değişimin diğer aile bireylerinde klinikle uyumlu segrege olduğu gösterildi. Hücre zarında kalsiyum-bağımlı adhezyon yapısı ile hücre-hücre etkileşiminde ve hücre-iskeleti kompleksinin düzenlenmesinde rolü olan cadherin protein ailesinin bir üyesi olan CDHR3'ün günümüzde herhangi bir fenotiple ilişkisi bildirilmemiştir. İleride CDHR3'ün SEP ile ilişkisinin fonksiyonel olarak araştırılması ve bilinen genlerde mutasyon saptanmayan diğer olgu ve ailelerimizde TED yapılması planlandı. SEP'te yeni genlerin tanımlanarak puberte yolaklarının daha iyi anlaşılmasının prepubertal çocukların, presemptomatik tanı ve tedavisinde yeni stratejilerin geliştirilmesine katkı sağlayabileceği düşünüldü.
Özet (Çeviri)
The development of secondary sex characteristics before the age of eight in girls and nine in boys is defined as precocious puberty. True/Central precocious puberty (CPP) occurs upon early activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis that releases gonadotropins. CPP, higher frequency in girls, reveals 60-80% genetic cause and ~27.5% is autosomal dominant. Today, >40 genes have been revealed in puberty, but few (KISS1, KISS1R, MKRN3, DLK1, and PROKR2) are associated with CPP. In our study, 18 familial CPP patients are stepwise investigated by Sanger sequencing (SD) for known genes and two families by whole-exome-sequencing (WES). In DLK1, two different novel (c.67+78C>T and c.357C>G;p.(Tyr119Ter)) and in MKRN3 one known variant (c.982C>T;p.(Arg328Cys)), all in females, are revealed. Segregation analysis confirmed all are paternaly inherited, complying with maternal imprinted. As a result, DLK1 and MKRN3 were found responsible for 17% of our CPP. No associated variant was identified in one family with WES, while c.1225-1G>A was shown in the splicing acceptor region of CDHR3 segregating in affected members in the second family. CDHR3, a member of the cadherin protein family that plays a role in cell-cell interaction and the regulation of cell-skeleton complex with the structure of calcium-dependent adhesion in the cell membrane, has not been associated with any phenotype before. In the future, a functional investigation is planned for this variant. It was thought that a better understanding of puberty pathways by identifying new genes in CPP could contribute to the development of new strategies for prepubertal children in presymptomatic diagnosis and treatment.
Benzer Tezler
- Puberte prekoks şikayetleri ile gelen hastaların klinik ve laboratuvar özelliklerinin incelenmesi ve prematür adrenarş ve telarşı olan hastalarda puberte prekoks olma oranı arasındaki ilişki
Investigation of clinical and laboratory characteristics of patients presenting with precocious puberty complaints and the relationship between the precocious puberty rate in patients with premature adrenarche and thelarche
ASUDE GÜLSÜM ÖZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEZİBAN ASLI BALA
- Erken puberte tanılı kızlarda endokrin bozucuların (bisfenol A ve fitalat) etkisinin araştırılması
The evaluation of possible role of endocrine disrupters in precocious puberty
AYŞE DERYA BULUŞ
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2013
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıSağlık BakanlığıÇocuk Endokrinolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESİBE ANDIRAN
- Tiroid fonksiyon bozukluğu ile takip edilen çocuk hastaların klinik bulgular, laboratuvar bulguları, radyolojik özellikleri açısından değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
AYLİN BAĞCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık BakanlığıÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDAL KURNAZ
- Santral puberte prekoks tanılı çocuklarda kranial ve hipofiz MR bulgularının retrospektif olarak incelenmesi
A retrospective evaluation of cranial and pituitary MRI findings in children diagnosed with central precocious puberty
TUĞÇE UYANIK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EDA ÇELEBİ BİTKİN