Investigation of the effect of reduced MOB2 expression on the olaparib response of PARP1/2 inhibitor-resistant cancer cells
PARP1/2 inhibitör dirençli kanser hücrelerinin olaparib yanıtında azalan MOB2 ekspresyonunun etkisinin araştırılması
- Tez No: 705153
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ RAMAZAN GÜNDOĞDU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bingöl Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 62
Özet
PARP enzimleri DNA tek zincir kırık onarımı dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte rol oynamaktadır. PARP aktivitesinin inhibisyonu, özellikle DNA replikasyonu esnasında DNA çift zincir kırıklarına dönüşen DNA tek zincir kırıklarının birikmesine neden olur. Homolog rekombinasyon DNA çift zincir onarım yolağından yoksun olan kanser hücreleri, DNA kırıklarının tehlikeli birikimlerinden dolayı PARP inhibisyonuna karşı yüksek hassasiyet kazanmaktadır. Çeşitli PARP inhibitörleri klinikte etkili bir şekilde kullanılmasına rağmen, neticede çoğu hastada gelişen PARP inhibitör direnci klinik başarıyı sınırlandırmaktadır. Bu nedenle, farmakolojik olarak önem arz eden çeşitli hücresel hedeflerin ve prediktif biyobelirteçlerin tanımlanması, PARP inhibitörleriyle gerçekleştirilen güncel tedavi stratejilerini güçlendirebilir. hMOB2 proteini, homolog rekombinasyon onarım mekanizmasını destekleyen potansiyel bir DNA hasar yanıt regülatörüdür. Bundan dolayı, hMOB2-defektif kanser hücreleri PARP inhibisyonuna karşı hassas hale gelmektedir. Bu araştırmada, hMOB2 işlevsizliğinin, PARP inhibitör tedavisine dirençli kanser hücrelerini de PARP inhibisyonuna karşı hassas hale getirip getirmeyeceği araştırıldı. Araştırma sorularımızın test edilmesi için memeli hücre kültürü ve çeşitli moleküler biyoloji teknikleri kullanıldı. Deneylerimizde, U2OS osteosarkoma kanser hücreleri ve klinikte yaygın bir şekilde kullanılan PARP inhibitörü olaparib kullanıldı. PARP inhibitörüne dirençli klonların (U2OS/PIR) oluşturulması amacıyla U2OS hücreleri sürekli olarak artan dozlarda olaparib tedavisine maruz bırakıldı. hMOB2 ve p53 ekspresyonlarında bir fark gözlenmemesine rağmen, ilginç bir şekilde, parental hücrelere kıyasla, U2OS/PIR hücrelerinde p21 protein miktarının önemli oranda arttığı gözlendi. Azalan hMOB2 ifadesinin, olaparib tedavisi uygulanmaksızın U2OS/PIR hücrelerinin sağ-kalımını azalttığı belirlendi. hMOB2 ve PARP aktivitelerinin ikili inhibisyonunun, dirençli kanser hücrelerini olaparib tedavisine karşı daha hassas hale getirdiği ortaya çıkarıldı. Sonuç olarak, gerçekleştirdiğimiz deneyler PARP inhibisyonuna karşı, hMOB2 proteininin sadece parental hücrelerin değil aynı zamanda PARP inhibitörüne dirençli kanser hücrelerinin de sağ-kalımını destekleyici bir faktör olabileceğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
PARP enzymes play significant roles in various cellular processes, including DNA single-strand break repair. Inhibition of PARP activity results in the accumulation of DNA single-strand breaks, which are eventually converted to DNA double-strand breaks, especially during DNA replication. Cells with deficient homologous recombination DNA double-strand break repair pathway are hypersensitive to PARP inhibitors due to deleterious accumulation of DNA breaks. Although several PARP inhibitors have been effectively used in the clinic, PARP inhibitor resistance that ultimately develops in most patients limits clinical success. Therefore, identification of pharmacologically important cellular targets and predictive biomarkers may ameliorate the current treatment strategies with PARP inhibitors. hMOB2 protein is a potential DNA damage response regulator that supports homologous recombination repair mechanism. hMOB2-defective cancer cells, thus, become sensitive to PARP inhibition. In this research, it was investigated whether hMOB2 deficiency may also render PARP inhibitor-resistant cancer cells selectively sensitive towards PARP inhibition. Mammalian cell culture and various molecular biology techniques were used to dissect our research questions. U2OS osteosarcoma cancer cells and olaparib, a potent PARP inhibitor widely used in the clinic, were employed in our experiments. U2OS cells were subjected to continuously increased doses of olaparib to establish PARP inhibitor-resistant clones (U2OS/PIR cells). Interestingly, p21 protein levels were dramatically elevated in U2OS/PIR cells compared to parental counterparts, although no difference was observed in p53 and hMOB2 expressions. Notably, hMOB2 silencing significantly reduced the survival of U2OS/PIR cells in the absence of olaparib. Dual inhibition of hMOB2 and PARP activities further sensitized resistant cancer cells towards olaparib treatment. Taken together, our experiments revealed that, against PARP inhibition, hMOB2 protein is likely to be an important factor that supports not only parental cells but also PARP inhibitor-resistant cells to survive.
Benzer Tezler
- Farklı oranlarda kullanılan yağı azaltılmış badem posasının tarhananın fizikokimyasal ve reolojik özelliklerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of reduced-fat almond pulp used at different proportions on the physico-chemical and rheological features of tarhana
EZGİ ŞENSOY
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Gıda MühendisliğiOrdu ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEKAİ TARAKÇI
PROF. DR. HASAN TEMİZ
- Bilyeli dövmenin yarı-katı döküm tekniği ile üretilmiş indirgenmiş grafen oksit katkılı aa1070 kompozitinin özelliklerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of shot peening on the properties of aa1070 composite with reduction graphene oxide manufactured by semi-solid casting technique
İREMNUR BÜLBÜL
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Makine MühendisliğiSüleyman Demirel ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. REMZİ VAROL
DOÇ. DR. MEHMET FAHRİ SARAÇ
- Farklı mikroalg türlerinin ve konsantrasyonlarının rotifer (Brachionus plicatilis) büyümesine ve biyokimyasal yapısına etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of different microalgae species and concentrations on rotifer (Brachionus plicatilis) growth and biochemical structure
MUSTAFA İBRAHİM OSMANOĞLU
Doktora
Türkçe
2022
Su ÜrünleriKastamonu ÜniversitesiSu Ürünleri Yetiştiriciliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT ELP
PROF. DR. YAŞAR DURMAZ
- Tip60 geninin oksidatif stres üzerine etkisinin karaciğer spesifik tip60 nakavt farelerde araştırılması
Investigation of the effect of tip60 gene on oxidative stress in liver spesific tip60 knockout mice
ENVER FEHİM KOÇPINAR
- Benzofuran ve benzimidazol ihtiva eden bileşiğin ratlardaki (wistar) bazı kan parametrelerine etkilerinin araştırılması
The investigation of the effect of component containing benzofurane and benzimidazol on the some parameters at blood of rats (wistar)
İLYAS SARI