Contribution of cell type specific changes of monocarboxylate transporters to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) disease and application of boron derivatives as an alternative treatment
Monokarboksilat taşıyıcılarının hücre tipine özgü değişikliklerinin amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalığına etkileri ve bor türevlerinin alternatif tedavi olarak yöntemi uygulanması
- Tez No: 713851
- Danışmanlar: PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN, DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET OZANSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Genetik, Nöroloji, Biotechnology, Genetics, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 204
Özet
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), aşağı ve yukarı motor nöronların kronik dejenerasyonu ile karakterize, progresif, ölümcül bir hastalıktır. Bugüne kadar ALS'de motor nöronların dejenerasyonu çeşitli mekanizmalarla ilişkilendirilmiştir, ancak klasik bulgulardan farklı olarak son zamanlarda, laktat transportırları MCT1 ve MCT4 ekspresyonlarının azaldığının bulunması, enerji yoksunluğunun ALS patogenezinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Mevcut çalışmada, MCT'lerin ALS'nin gelişimine bireysel katkısını anlamak için, transgenik SOD1-G93A ve C9ORF72 fare modellerinde merkezi sinir sistemine ait MCT1, MCT2 ve MCT4 ekspresyonlarındaki değişiklikler hücre tipine özgü bir şekilde incelenmiştir. Sonuçlara göre hem tam omurilik materyallerinde hem de beyin kaynaklı oligodendrositlerde MCT1 ifadelerinde anlamlı bir artış tespit edilirken, beyin kaynaklı astrositlerde ise MCT4 ifadelerinde anlamlı bir azalma tespit edildimiştir. MCT2 ifadelerinde herhangi anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulgular, ALS'de MCT1'in kompansatif bir rol, MCT4'ün ise nedensel bir rol üstlenme ihtimalini güçlendirmektedir. Laktatın kullanımını araştırmak amacıyla NSC-34 motor nöron benzeri hücreler kullanılarak yapılan in-vitro deneylerde, uygun dozlarda laktatın glikoza alternatif bir enerji kaynağı olarak kullanılabileceği ve MCT'lerin AR-C155858 ile bloke edildiğinde, laktat trafiğinin kısmen kesintiye uğrayarak hücre sağkalımını azalttığı gözlenlemiştir. Ayrıca nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için bazı bor türevlerinin kullanılmaya başlamasından esinlenerek, çeşitli bor türevlerinin lokomotor davranışlar ve moleküler mekanizmalar üzerindeki etkisi SOD1-G93A fare modelinde test edilmiştir. Özellikle NaB (sodyum penta borat) ve SPT (sodyum perborat tetrahidrat)'nin transgenik farelerin motor aktivitelerinde anlamlı bir iyileşme sağladığı ve mikrodizi verilerine göre çok sayıda nörodejeneratif hastalıkla ilişkilendirilmiş metabolik yolaklarda yer alan genlerin ekspresyonunu olumlu yönde değiştirdiği gözlemlenmiştir Bu çalışma, MCT'lerin ALS'deki rolünü güçlendirmiştir ve ALS ve diğer ilgili nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için NaB ve SPT'nin olası nöroprotektif etkilerini ortaya koyan ilk araştırmadır.
Özet (Çeviri)
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, fatal disease characterized by chronic degeneration of upper and lower motor neurons. Various mechanisms have been associated with degeneration of motor neurons in ALS up to date; however, unlike the classical findings, recently lactate transporters; MCT1 and MCT4 expressions were found to be decreased, suggesting energy deprivation may play a role in ALS pathogenesis. In the current study, in order to understand the contribution of MCTs to ALS pathogenesis, the changes in expression levels of MCT1, and MCT4 in the CNS of transgenic SOD1-G93A and C9ORF72 mice were examined in a cell-type-specific manner. According to the findings, a significant increase in MCT1 expressions was determined in both whole-spinal cord materials and brain-derived oligodendrocytes, while a significant decrease in MCT4 expressions was detected in brain-derived astrocytes, and no significant change was observed in MCT2 expressions in transgenic mice, suggesting a compensatory role for MCT1 and a causal role for MCT4 in ALS. In-vitro experiments using NSC-34 motor neuron-like cells revealed that lactate at appropriate doses can be used as an energy source, as an alternative to glucose, and when MCTs were chemically blocked with AR-C155858, lactate trafficking was partially interrupted, negatively affecting cell survival. Additionally, inspired by the introduction of some boron derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases, the effect of various boron derivatives on locomotor behaviors and molecular mechanisms were tested in the SOD1-G93A mice model. It was observed that especially sodium pentaborate pentahydrate (NaB) and sodium perborate tetrahydrate (SPT) promote a considerable improvement in motor activities of transgenic mice, and moreover, according to microarray data, they positively changed the expression of genes involved in numerous metabolic pathways associated with neurodegenerative diseases. This study provided further evidence for the role of MCTs in ALS and was the first of the related studies to elicit the possible neuroprotective effect of NaB and SPT.
Benzer Tezler
- The contribution of purinergic signaling to olfactory neurogenesis in zebrafish
Pürinerjik sinyallerin zebrabalığı koku alma dokusundaki nörogeneze katkısı
UĞURCAN SAKIZLI
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. STEFAN HERBERT FUSS
- Glutaminoliz ve glikolizin inhibisyonlarının meme kanseri hücre modelinde antikanser etkilerinin araştırılması
Investigation of anticancer effects of inhibitions of glutaminolysis and glycolysis in A breast cancer cell model
ZEYNEP ÖZİLERİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CUMHUR GÜNDÜZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ BESRA ÖZMEN YELKEN
- Çifte kaynak kısıtlı grup teknolojisi üretim sistemlerinin bozucu faktörlere dayanıklı tasarımı
Robust design of dual resource constrained group technology production systems
MUSTAFA AKHUN
Doktora
Türkçe
1999
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiPROF. DR. M. BÜLENT DURMUŞOĞLU
- Kanser alt gruplaması için çoklu-omik verilerin evrişimsel otokodlayıcı mimarisi ile entegrasyonu
Integration of multi-omics data with convolutional autoencoder architecture for cancer subtyping
HÜSEYİN UYAR
Doktora
Türkçe
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolEge ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGÜR GÜMÜŞ
- Piyade tipi teknelerde elektrikli tahsik sistemi optimizasyonu
Electric propulsion system optimisation for infantrytype of fishing boats
YAKUP SERHAD ÇELİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Gemi Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGemi İnşaatı ve Gemi Makineleri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN AZMİ ÖZSOYSAL