GABA-AT'nin γ-vinyl-GABA tarafından etkisizleştirilmesi: Hesapsal bir yaklaşım
Inactivation of GABA-AT by γ-vinyl-GABA: A Computational Approach
- Tez No: 749171
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Bilişim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 69
Özet
γ-aminobütirik asit aminotransferaz (GABA-AT), piridoksal 5'fosfat'a (PLP) bağımlı olup, engelleyici sinir taşıyıcılarından GABA'nın süksinik semialdehit ve L-glutamat'a dönüşmesinden sorumlu bir enzimdir. GABA-AT enziminin mekanizması iyi bilinmektedir. Beyinde, GABA konsantrasyonu eşik değerin altına düştüğünde istemsiz kasılmalar (sara nöbeti) başlarken, arttığında ise kasılmalar bitmektedir. GABA'nın beyindeki konsantrasyonunu arttırmak için yaklaşımlardan biri, kan-beyin bariyerini geçebilen bir bileşik kullanıp, GABA-AT'nin etkisizleştirilmesi suretiyle GABA'nın konsantrasyonunu arttırmayı başarmaktır. Bu amaçla GABA omurgasına sahip birçok inhibitör denenmiştir. Bunların birçoğunun sara nöbetlerini önleyici (antikonvülsan) özelliğe sahip olduğu görülmüştür. Dünya üzerinde sara nöbeti geçiren yaklaşık 12 milyon kişi mevcut ilaçlarla tedavi edilememektedir. Bu nedenle yeni antikonvülsan ilaçlara şiddetle ihtiyaç duyulmaktadır. Mevcut en etkili mekanizma-bazlı inhibitör ise 4-amino-5-hekzenoik asit, (γ-vinyl-GABA), olup ticari ismi vigabatrin'dir. Bu bileşik, diğer antikonvülsan ilaçlardan farklı olarak dirençli epilepsi vakalarında bile zaman zaman başarılı olabilmektedir. Yine yapılan deneylerde γ-vinyl-GABA'nın fare ve şempazelerde kokain bağımlılığını tedavi ettiği görülmüştür. GABA-AT'nin γ-vinyl-GABA ile etkisizleştirme tepkimesi için üç farklı mekanizma önerilmektedir. Bu mekanizmalar, spektroskopik ve radyoetiketleme yöntemleri, radyokimyasal deneyler ve kimi zaman da kimyasal önsezilere dayanılarak öne sürülmüştür. Deneysel çalışan biliminsanları; inhibitörleri, enzimin etkisizleştirme tepkimesini bu inhibitörlerle gerçekleştirdiği hipotezi üzerine sentezlemekte ve kullanmaktadır. Ancak önerilen hipotez hatalı ise ne olacaktır? Eğer tepkime birden fazla mekanizma üzerinden gerçekleşiyorsa ve bunlardan yalnızca biri etkisizleştirme ürününü veriyorsa ne olabilir? Tüm bu sorular literatürde sorulan ve henüz cevabı bulunamamış sorularıdır. Yapılacak olan çalışma bu nedenle literatüre çok büyük bir katkı sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
γ-Aminobutyric acid aminotransferase (GABA-AT) is a pyridoxal 5'-phosphate (PLP) dependent enzyme responsible for the degradation of the primary inhibitory neurotransmitter γ-Aminobutyric acid (GABA) to succinic semialdehyde and L-glutamate, the primary exhibitory neurotransmitter. Maintaining a certain level of GABA concentration in brain is of vital importance. When the brain GABA concentration drops below the critical threshold, convulsions occur. Furthermore, restoring the brain GABA level terminates the seizure. However, relating GABA insufficiency with just Epilepsy would be an understatement, as reduction in GABA concentration has also been observed in cases of several other neurological diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease. A solution for increasing brain GABA level method is using a inhibitor that can cross the blood-brain barrier and intervene in GABA metabolism by reacting with relevant enzymes. GABA-AT has been shown to be valid target for such attempt: an anticonvulsant drug may selectively inhibit or inactivate GABA-AT, thereby causing a buildup of GABA. Furthermore, its regular working mechanism is also well studied. The inactivation mechanism of γ-vinyl-GABA has been investigated in experimental studies based on the spectroscopic and radiolabeling evidences, radiochemical methods, and chemical intuition. However, the experimental findings are insufficient to reveal the exact inactivation mechanism of GABA-AT in the presence of γ-vinyl-GABA. The debate on the reaction mecheanism is still ongoing. In literature, no previous computational study of the inactivation mechanism of GABA-AT via any of the substrate analogues has been found. This study is the first attempt to elucidate the reaction mechanism using computational chemistry tools. The elucidation of the inactivation reaction mechanism will make it possible to perform tailor-made synthesis for inhibitors and make great contribution to drug chemistry.
Benzer Tezler
- Valproat–seçici potansiyometrik biyosensör: biyolojik ve farmasötik örneklerdeki uygulamaları
Valproate–selective potentiometric biosensor: its applications in biological and pharmaceutical samples
OĞUZ ÖZBEK
Doktora
Türkçe
2021
BiyoteknolojiTokat Gaziosmanpaşa ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMER IŞILDAK
- Development of novel and potent inhibitors for gaba-at enzyme via in silico screening methods
Başlık çevirisi yok
ANAS ABDULQADER ABBAS AL-OBAIDI
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Bilim ve TeknolojiKadir Has ÜniversitesiBiyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı
Prof. Dr. KEMAL YELEKÇİ
- Molecular modelling of GABA-AT reactivity: From small representative models to the full protein, from molecular mechanics to quantum chemistry, from static to dynamics
GABA-AT reaktivitesinin moleküler modellemesi: Küçük temsili modellerden tüm proteine, moleküler mekanikten kuantum kimyasına, statikten dinamiğe
HATİCE GÖKCAN
Doktora
İngilizce
2016
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR
PROF. DR. GERALD MONARD
- Levilactobacillus brevis AK19B suşu ile γ-aminobütirik asit üretiminin optimizasyonu
Optimization of γ-aminobutyric acid production with levilactobacillus brevis AK19B strain
HABİBE MEMİŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Gıda MühendisliğiBayburt ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYBİKE KAMİLOĞLU
- Cannabis sativa bitkisinin fitokannabinoidi olan kannabidiolik asitin antiemetik etkisinin in siliko yöntemlerle araştırılması
Investigation of the antiemetic effects of cannabidiolic acid the phytocannabinoid of Cannabis sativa plant, by in silico methods
MERYEM ALBAYRAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyoteknolojiÜsküdar ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SULTAN MEHTAP BÜYÜKER