5-HT7 reseptör agonist ve antagonistlerinin gastrik adenokarsinom proliferasyonu üzerine etkileri ve AKT/mTOR yolağı ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of the effects of 5-HT7 receptor agonists and antagonists on gastric adenocarcinoma proliferation and İTS relationship with AKT/ÖTOR pathway
- Tez No: 751154
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEKAİ HALICI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Atatürk Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 78
Özet
Amaç: Bu çalışmanın amacı gastrik adenokarsinom hücre hattı olan AGS hücreleri üzerinde 5-HT7 reseptör agonist ve antagonistlerinin hücre proliferasyonuna olan etkilerini göstermek ve bu etkilerinin AKT/mTOR sinyal yolağı ile ilişkisini ortaya koymaktır. Materyal ve Metot: Çalışmamızda insan gastrik adenokarsinomu olan AGS hücreleri kullanıldı. AGS hücreleri üzerinde 5-HT7 agonist (LP44) ve antagonistinin (SB269970) doz bağımlı çalışması yapıldı. Bununla birlikte AKT (B2311) ve mTOR (Rapamisin) inhibitörlerinin IC50 değerleri xCELLigence® cihazı ile belirlendi. Sonuçlara göre çalışmamız Kontrol, 5-HT7 Agonist, 5-HT7 Antagonist, 5-HT7 Agonist + AKT inhibitörü, 5-HT7 Antagonist+ AKT inhibitörü, 5-HT7 Agonist+ mTOR inhibitörü, 5-HT7 Antagonist+ mTOR inhibitörü şeklinde gruplara ayrıldı. Bu grupların hücre proliferasyonları yine xCELLigence® sistemi ile analiz edildi. Ayrıca gruplardaki 5-HT7 reseptör gen ekspresyonları Realtime PCR yöntemiyle belirlendi. Bulgular: 5-HT7 agonisti ve antagonistinin doz bağımlı çalışması sonucu optimum değer 10-6 M olarak bulundu. AKT ve mTOR inhibitörlerinin IC50 değerleri sırasıyla 5mg/ml ve 10 nM olarak bulundu. Belirtilen grupların zamana bağlı hücre proliferasyonu 24. saatte kontrol grubuyla kıyaslandığında agonist grubunda istatistiksel olarak artarken antagonist grubunda azalmıştır. Ayrıca Ago+ AKTi ile Antagonist+AKTi gruplarında da istatistiksel olarak ciddi bir azalma olduğu gösterilmiştir. Ancak Ago+ mTORi grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak bir anlamlılık bulunamazken Anta+mTORi grubunda anlamlı bir artış gözlenmiştir. Ayrıca gruplardaki 5-HT7 gen ekspresyonları incelendiğinde kontrol grubuna kıyasla Ago+AKTi ve Anta+ AKTi gruplarında istatistiksel olarak anlamlı bir artışın varlığı görülürken diğer gruplarda bir anlamlılık bulunamamıştır. Sonuç: AGS hücreleri üzerine 5-HT7 agonist ve antagonistleri uygulandığında hücre proliferasyonunda etkili oldukları ancak gen düzeyinde değişiklik yapacak seviyede olmadığı görülmüştür. Ayrıca 5-HT7 agonist ve antagonisti ile birlikte AKT inhibitörü verilmesiyle 5-HT7 gen ekspresyonunun artması mide kanserinde 5-HT7'nin etkin rol oynadığını göstermiştir. Bunun yanı sıra bu çalışma ile 5-HT7 resepörlerinin antagonize edilmesinin potansiyel bir antikanser tedavi protokolü olarak araştırılabileceği ve antikanser etkisinin AKT yolağından olabileceği gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
The aim of this study is to show the effects of 5-HT7 receptor agonists and antagonists on cell proliferation on AGS cells, gastric adenocarcinoma cell line, and to reveal the relationship of these effects with the AKT/mTOR signaling pathway. Material and methods AGS cells with human gastric adenocarcinoma were used in our study. A dose-dependent study of 5-HT7 agonist (LP44) and antagonist (SB269970) was performed on AGS cells. In addition, the IC50 values of AKT (B2311) and mTOR (Rapamycin) inhibitors were determined with the xCELLigence® device. According to the results, our study was Control, 5-HT7 Agonist 10-6 M, 5-HT7 Antagonist 10-6 M, 5-HT7 Agonist + AKT inhibitor, 5-HT7 Antagonist + AKT inhibitor, 5-HT7 Agonist + mTOR inhibitor, 5-HT7 Antagonist + mTOR inhibitor divided into 7 groups. The cell proliferations of these groups were analyzed with the xCELLigence® system. In addition, 5-HT7 receptor gene expressions in the groups were determined by Realtime PCR method. Results As a result of dose dependent study of 5-HT7 agonist and antagonist the optimum value was found to be 10-6 M. The IC50 values of AKT and mTOR inhibitors were found to be 5 mg/ml and 10 nM, respectively. The time-dependent cell proliferation of the above-mentioned groups increased statistically in the agonist group at 24 hours compared to the control group, while it decreased in the antagonist group. It was also shown that there was a statistically significant decrease in the Ago+ AKTi and Antagonist+AKTi groups. However, no statistical significance was found in the Ago+ mTORi group compared to the control group, while a significant increase was observed in the Anta+ mTORi group. In addition, when the 5-HT7 gene expressions in the groups were examined, a statistically significant increase was observed in the Ago+AKTi and Anta+ AKTi groups compared to the control group, but no significance was found in the other groups. Conclusion When 5-HT7 agonists and antagonists were applied to AGS cells, it was observed that they were effective in cell proliferation, but not at a level to change the gene level. In addition, the increase in 5-HT7 gene expression with the administration of AKT inhibitor together with 5-HT7 agonists and antagonists showed that 5-HT7 plays an active role in gastric cancer. In addition, this study showed that antagonizing 5-HT7 receptors can be investigated as a potential anticancer treatment protocol and its anticancer effect may be from the AKT pathway.
Benzer Tezler
- 5-HT7 reseptör agonist ve antagonistlerinin insan nöroblastoma hücre (SH-SY5Y) hattında glutamat ile indüklenen nörotoksisite ve hücre ölümündeki rolü
Role of 5-ht7 receptor agonist and antagonist against glutamate i̇nduced neurotoxicity and apoptosis in human neuroblastoma cell (SH-SY5Y) via
TUĞBA NURCAN YÜKSEL
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEKAİ HALICI
- Deneysel hiperlipidemi oluşturulmuş sıçanlarda isoproterenol ile indüklenen miyokard infarktüsü modelinde 5-HT7 reseptör agonist ve antagonistlerinin olası koruyucu etkilerinin araştırılması
Investigation of possible protective effects of 5-HT7 receptor agonists and antagonists in isoproterenol-induced myocardial infarction model in experimental hyperlipidemic rats
İRFAN ÇINAR
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
- Santral 5-HT7 reseptörlerinin ketaminin anestezik etki mekanizması üzerindeki rolünün farelerde incelenmesi
The investigation of the role of central 5-HT7 receptors on the anesthetic mechanism of ketamine in mice
BÜŞRA DİNCER
Doktora
Türkçe
2019
Anestezi ve ReanimasyonAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
- Farelerde parasetamolle indüklenen akut böbrek toksisitesi üzerine 5-ht7 agonist ve antagonistlerinin etkilerinin araştırılması
The investigation of 5-ht7 agonist and antagonists on paracetamole induced acute kidney toxicity in mices
ASLI ÖZBEK BİLGİN
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEKAİ HALICI
- LPS ile sıçanlarda in vivo ve hücre kültüründe in vitro olarak indüklenmiş endotoksemiye bağlı hücre hasarı ve ölümünde 5-HT7 reseptörlerinin rolü
Role of 5-HT7 receptors in LPS induced endotoxemia related cell damage and death in vivo at rats and in vitro at cell culture
GÜLŞEN AYAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
BiyokimyaAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ABDULMECİT ALBAYRAK