21 hidroksilaz enzim eksikliğine bağlı klasik konjenital adrenal hiperplazili çocuk ve adolesanlarda; inflamatuar sitokinler ve midkinin metabolik sendrom patofizyolojisindeki rolü
The role of midkin and inflammatory cytokines in the pathophysiology of metabolic syndrome in children and adolescents with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase enzyme deficiency
- Tez No: 753601
- Danışmanlar: PROF. DR. NURAY YAZIHAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Fizyopatoloji, Physiopathology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 147
Özet
21-hidroksilaz (21-OH) eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi (KAH) en sık görülen KAH tipidir (%90 sıklık). Enzim eksikliğinin derecesine göre, glukokortikoid ve/veya mineralokortikoid eksikliği bulguları görülür. Tedavide eksik olan glukokortikoid ve mineralokortikoid hormonlar yerine konulur. Tedavide doz ayarlaması önemlidir. Fazla dozlar hiperkortizolizme, eksik dozlar ise; hiperandrojenizme neden olur. Her iki metabolik durum da; kardiyovaskuler hastalık riskini arttıran komorbiditeler ile (artmış obezite riski, artmış visseral yağlanma, insülin direnci, hipertansiyon, polikistik over sendromu, metabolik sendrom gibi) ile ilişkili bulunmuştur. Burada 21-OH eksikliği olgularında kardiyovaskuler hastalık riskini arttıran komorbiditelerin ve metabolik sendrom varlığının belirlenmesi, bazı inflamatuvar sitokinlerin ve midkin düzeylerinin süreçteki patofizyolojik rollerinin araştırılması ve kardiyovaskuler hastalık riskini öngörmede kullanılabilirliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Çocuk Endokrinoloji Kliniği'nde, 1994-2019 yılları arasında, 21-OH eksikliğine bağlı klasik tip KAH tanısı ile takip ve tedavi edilen, çalışmaya katılmayı kabul eden olgular ve yaş ve cinsiyet benzer sağlıklı olgular dahil edildi. Çalışma Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği tarafından desteklendi. Olguların elektronik dosya verilerinden; başvuru, laboratuvar, izlem ve son kontrol verileri elde edildi. Çalışma için gerekli etik kurul onayı alındı. Klasik 21-OH eksikliği tanısı alan olgular; başvuru şikâyeti, tanı yaşı, klinik ve laboratuvar bulgularına göre basit virilizan ve tuz kaybettiren tip olmak üzere iki grupta sınıflandırıldı. Olgular metabolik kontrol durumlarına göre iyi (17OHP10 nmol/l) metabolik kontrol olarak sınıflandırıldı,Olgular metabolik sendrom varlığına göre, Dünya Sağlık Örgütü metabolik sendrom kriterleri kullanılarak sınıflandırıldı. Olgularda yüksek duyarlıklı CRP düzeyi 1 mg/l olanlar yüksek inflamasyon riski olarak sınıflandırıldı. Olguların rutin kontrolleri sırasında metabolik kontrol tetkikleri ile birlikte, ek kan örneği alındı ve IL-1, IL-2, IL10, IL-4, IL-17, IL-22, TNFα, midkindüzeyleri çalışıldı. Sonuçlar; cinsiyet, puberte varlığı, dislipidemi varlığı, hipertansiyon varlığı, insülin direnci varlığı, metabolik sendrom varlığı, inflamasyon risk durumu alt gruplarına göre uygun istatistiksel yöntemlerle analiz edildi. Çalışmaya ortalama yaşları 10,94±4,26 yıl olan, klasik KAH tanılı 55 olgu (n:20 kız) ve ortalama yaşları 9,98±2,43 yıl olan 24 sağlıklı olgu alındı. Olguların 31'i (%56) tuz kaybettiren tip, 24'ü (%44) basit virilizan tip KAH idi. Ortalama hastalık süreleri 10,03±4,34 yıl, ortalama tanı yaşları 0,89±1,66 yıl, ortalama glukokortikoid tedavi dozları 19,02±11,43 mg/m2/gün, ortalama mineralokortikoid tedavi dozları 0,049±0,019 mg/gün idi. Olguların %54'ü (n:30) pubertal idi,%43'ü (n:24) iyi metabolik kontrolde idi,%43'ü (n:24) obez idi,%36'sında (n:20) dislipidemi, %54'ünde (n:30) düşük inflamasyon riski, %10'unda (n:6) hipertansiyon mevcut idi, %20'sinde (n:11) metabolik sendrommevcut idi. Metabolik sendromlu olguların %60'ının metabolik kontrolü kötü idi. İnsülin direnci değerlendirilebilen olguların %52'sinde insülin direnci, bir olguda glukoz intoleransı saptandı. Olgularda inflamatuvar, anti inflamatuvar ve düzenleyici sitokin gruplarına ait bazı sitokin düzeyleri ve midkin düzeyleri; cinsiyete göre, KAH tipine göre, puberte durumuna göre, dislipidemi durumuna göre, metabolik kontrol durumuna göre, dislipidemi varlığına göre, insülin direnci varlığına göre benzer bulundu. Metabolik sendrom varlığına göre; IL2 düzeyleri metabolik sendromlu grupta olmayan gruba göre daha düşük saptandı. İnflamasyon riski yüksek grupta düşük gruba göre; IL-1B, IL-10, IL-4,midkin düzeyleri düşük bulundu.Midkin düzeyleri ile, IL-1B, IL-10, IL-17, IL-4, IL-22 düzeyleri arasında tüm gruplardagüçlü pozitif korelasyonsaptandı. Midkin üzerine en etkili faktör; ağırlık olarak saptandı. Çalışmamızda klasik KAH olgularının kardiyometabolik açıdan yüksek riske sahip olduklarını ve bu olgularda; inflamatuvar, anti inflamatuvar ve düzenleyici role sahip sitokinler ve midkin düzeylerinde değişik düzeylerde değişiklikler olduğunu saptadık. Çalışma grubunun geniş yaş dağılımında olması, tedavi dozlarının değişkenliği, çalışmanın kesitsel oluşu, olguların henüz çocuk ve adolesan yaş grubunda olması, inflamatuvar sitokinlerin reseptörleri ile birlikte çalışılamamış olması, olguların intrauterin hiperandrojenizma maruziyetlerinin sitokin ve midkin yanıtları üzerine etkilerinin belirsizliği gibi durumlar çalışma sonuçlarımızı etkilemektedir. Çalışmamızın; olguların longitudinal izleneceği [yenidoğan dönemi (kord kanı örneklemesi ile), ilk adipozite artışı ile başlayan dönem, ek komorbiditelerin eklendiği dönemler]; tedavi dozları ile birlikte düzenli sitokin ölçümlerinin yapılacağı ileri çalışmalara ışık tutan bir öncül çalışma niteliğinde olduğu kanaatindeyiz.
Özet (Çeviri)
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase (21-OH) deficiency is the most common type of CAH (90% frequency).Depending on the degree of enzyme deficiency, signs of glucocorticoid and/or mineralocorticoid deficiency are observed.The insufficient glucocorticoid and mineralocorticoid hormones are replaced in the treatment. The dose adjustment is important in the treatment. The excess doses cause hypercortisolism, insufficient doses; causes hyperandrogenism. The both metabolic conditions; It has been associated with comorbidities that increase the risk of cardiovascular disease (such as increased risk of obesity, increased visceral adiposity, insulin resistance, hypertension, polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome). Here, it is aimed to determine the comorbidities that increase the risk of cardiovascular disease and the presence of metabolic syndrome in 21-OH deficiency cases, to investigate the pathophysiological roles of some inflammatory cytokines and midkin levels in the process, and to evaluate their usability in predicting the risk of cardiovascular disease. The patients who were followed up and treated with the diagnosis of classical type CAH due to 21-OH deficiency between 1994 and 2019 in the Pediatric Endocrinology Clinic, who accepted to participate in the study, and healthy patients with age and gender were included in the study.The study was supported by Turkish Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes (TSPED). From the electronic file data of the cases; application, laboratory, follow-up and final control data were obtained. Ethics committee approval was obtained for the study.All cases diagnosed with classic 21-OH deficiency; were classified into two groups as simple virilizing type and salt wasting type, according to the complaint at admission, age at diagnosis, and clinical and laboratory findings.The cases were classified as good (17OHP10 nmol/l) metabolic control according to their metabolic control status.The cases were classified according to the presence of metabolic syndrome using the World Health Organization metabolic syndrome criteria.In the cases, those with high-sensitivity CRP levels 1 mg/l were classified as high inflammation risk.During the routine controls of the cases, additional blood samples were taken together with metabolic control tests and IL-1, IL-2, IL-10, IL-4, IL-17, IL-22, TNFα, midkin levels were studied. The all results; gender, presence of puberty, presence of dyslipidemia, presence of hypertension, presence of insulin resistance, presence of metabolic syndrome, inflammation risk status were analyzed by appropriate statistical methods. Fifty-five cases (n:20 females) with a diagnosis of classical CAH with a mean age of 10.94±4.26 years and 24 healthy subjects with a mean age of 9.98±2.43 years were included in the study. Thirty-one (56%) of the cases were salt wasting type and 24 (44%) were simple virilizing type CAH. The mean duration of the disease was 10.03±4.34 years, the mean age at diagnosis was 0.89±1.66 years, the mean glucocorticoid treatment doses were 19.02±11.43 mg/m2/day, themean mineralocorticoid treatment doses were 0.049±0.019 mg/day. 54% (n:30) of the cases were pubertal, 43% (n:24) were in good metabolic control, 43% (n:24) were obese, 36% (n:20) had dyslipidemia, 54% (n:30) had low risk of inflammation, 10% (n:6) had hypertension, 20% (n:11) had metabolic syndrome.60% of the patients with metabolic syndrome had poor metabolic control. Insulin resistance was found in 52% of the cases in which insulin resistance could be evaluated, and glucose intolerance was found in one case.Some cytokine levels and midkin levels belonging to inflammatory, anti-inflammatory and regulatory cytokine groups; it was found similar according to gender, CAH type, pubertal status, dyslipidemia status, metabolic control status, presence of dyslipidemia, presence of insulin resistance.According to the presence of metabolic syndrome; IL2 levels were found to be lower in the group with metabolic syndrome compared to the group without. In the group with high risk of inflammation, compared to the low group; IL1B, IL10, IL4, midkin levels were found to be low. A strong positive correlation was found between midkine levels and IL1B, IL10, IL17, IL4, IL22 levels in all groups. The most effective factor on midkine; determined by weight. In our study, it was stated that classical CAH cases had a high risk in terms of cardiometabolic and in these cases; we found that there were changes at different levels in the levels of cytokines and midkine, which have inflammatory, anti-inflammatory and regulatory roles.Our study results are affected by the wide age distribution of the study group, the variability of the treatment doses, the cross-sectional nature of the study, the fact that the cases are in the age group of children and adolescents, the inability to work together with the receptors of inflammatory cytokines, and the uncertainty of the effects of intrauterine hyperandrogenism exposures on cytokine and midkin responses.Our study; that the cases will be followed longitudinally [neonatal period (with cord blood samples), neonatal period, the period starting with the first increase in adiposity, the periods in which additional comorbidities are added]; we believe that it is a preliminary study that sheds light on further studies in which regular cytokine measurements will be made with treatment doses.
Benzer Tezler
- Konjenital adrenal hiperplazili çocuk ve adolesanlarda kemik mineralizasyonunun ve etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluating of bone mineralization and effecting factors in children and adolescents with congenital adrenal hyperplasia
SEZİN ÜNAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURGÜN KANDEMİR
- 21-hidroksilaz eksikliğine bağlı Konjenital Adrenal Hiperplazi'li çocukların tedavisiz ve tedavi ile serum leptin düzeylerinin önemi
Başlık çevirisi yok
ŞÜKRAN POYRAZOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2000
Hematolojiİstanbul ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA GÜNÖZ
- 21- hidroksilaz enzim eksikliği olan klasik ve nonklasik konjenital adrenal hiperplazi tanılı hastalarda 24 saatlik kan basıncı monitorizasyonu değerlendirilmesi
Ambulatory 24 hour blood pressure monitorization in patients with congenital adrenal hyperplasia due to classi̇c and nonclassi̇c 21 hydroxylase deffi̇ci̇ency
ESRA IŞIK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık BakanlığıÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEHZAT ÖZKAN
- Fenotip ve genotip ilişkisinin 21-hidroksilaz eksikliği olan olgularda değerlendirilmesi
Evaluation genotype and phenotype relationship in 21-hydroxsylase deficiency
ASMAR AGHAYEVA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OYA ERCAN
- Skrotal hiperpigmentastonu olan yenidoğan erkek bebeklerin konjenital adrenal hiperplazi riski yönünden taranması
Başlık çevirisi yok
SELEN GÜLER SELEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
UZMAN FATİH MEHMET KIŞLAL