Geri Dön

A computational study on pathogenic exon-1 Huntington fragment fiber structure and its nucleation

Patojenik ekson-1 Huntington fragment lif yapısı ve çekirdeklenmesi üzerine hesaplamalı bir çalışma

PDF İndir

  1. Tez No: 762914
  2. Yazar: MERVE KUNAK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. MEHMET SAYAR
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biyoloji, Kimya, Biochemistry, Biology, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 103

Özet

Huntington, Huntington (htt) proteinindeki poli glutamin (polyQ) diziliminin genişlemesiyle baǧlantılı genetik bir hastalıktır. PolyQ bloǧunun uzunluǧu 36'yı aştıǧında, htt proteininin N-terminal ekson-1 parçasının, hastaların beyinlerinde fibriller halinde bir araya geldiǧi bilinmektedir. Ekson-1'in fibrillere toplanma mekanizması ve fibrilin yapısal detayları hala tam olarak anlaşılamamıştır. En makul mekanizmalardan ikisi, N-terminal alani (httN T ) α-sarmal aracılı agregasyon ve membran aracılıǧıyla kümelenme olmaya devam etmektedir. Fiber içindeki ekson-1 parçasının yapısı httNT'den gelen bir amfifatik α sarmaldan, polyQ β-saç tokalarından oluşan kompakt bir çekirdekten ve uzatılmış bir prolin açısından zengin alandan (PRD) oluşur. Tersine, tek başına halde httNT vesolüsyondaki kısa polyQ alanları, özünde düzensiz bir karakter sergiler. Bu alanların düzensiz durumdan fiberdeki yapıya konformasyonel geçişini anlamak, önemli bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Bu tez çalışması üç bölüm halinde düzenlenmiştir. üçüncü bölümde, moleküler dinamik simülasyonlarını kullanarak polyQ ikincil yapısının zincir uzunluǧu baǧımlılıǧını araştırıyoruz. Analizimiz, kısa moleküller tarafından tercih edilen α-sarmal yapıların, polyQ uzunluǧu arttıkça α ve β karakterli karışık yapılarla deǧiştirildiǧini göstermektedir. Dördüncü bölümde, deneysel bulgularla uyumlu bir model oluşturmak için fiber içindeki polyQ bloǧunun yapısını inceliyoruz. Hesaplamalı modelimiz, χ1 ve χ3 dihedral açılarının ilişkili davranışının, deneylerde gözlemlenen iki modlu χ1 daǧılımına yol açtıǧını gösteriyor. iki modlu χ açısı daǧılımı , ayrıca, polyQ bloǧundaki hidrojen baǧları yoluyla baǧlanan sterik fermuar motifinin ve yan zincir bloklarının oluşumu için esastır. Son olarak, bu modeli ekson-1 parçasına uygulayarak, lif yapısı içindeki sarmal bloǧun kararlılıǧını test ediyoruz. Beşinci bölümde, httNT bloǧunun bir zar ile etkileşimini ve bunun polyQ bloǧunun konformasyon ve kümelenmesi üzerindeki etkisini analiz ediyoruz. httNT parçasının tamamının zar içinde bir α-sarmal yapı benimsediǧini gözlemleniyor, ancak solüsyon içindekinin aksine kendi kendine birleşme gözlenmiyor. httNT tarafından gerçekleşen bu güçlü sabitleme, membran yüzeyinde artan bir polyQ blok konsantrasyonuna yol açıyor. β-tabaka ile polyQ tohumlarının sandviç modellerinin karşılaştırılması, sterik fermuar motifinin çekirdeklenmenin kümelemesi için anahtar olduǧunu gösteriyor.

Özet (Çeviri)

Huntington is a genetic disease linked with the expansion of the poly glutamine (polyQ) sequence in the Huntington (htt) protein. It is known that when the length of the polyQ block exceeds 36, the N-terminal exon-1 fragment of htt protein self assembles into fibrils in patients' brains. The aggregation mechanism of exon-1 into fibrils and the structural details of the fibril are still not fully understood. Two of the most plausible mechanisms remain to be the N-terminal flanking domain httNT α-helix driven aggregation and membrane mediated aggregation. The structure of the exon-1 fragment inside the fiber consists of an amphiphatic α helix from the httNT , a compact core made up of polyQ β-hairpins, and an extended proline rich domain (PRD). On the contrary, isolated httNT and short polyQ domains in solution display an intrinsically disordered character. Understanding the conformational transition of these domains from the disordered state, to the structure in the fiber remains an outstanding question. This thesis work is organized into three chapters. In chapter three, we investigate the chain length dependence of polyQ secondary structure by using molecular dynamics simulations. Our analysis show that α-helical structures favored by short molecules are replaced by mixed structures with α and β character as polyQ length increases. In chapter four, we study the structure of the polyQ block within the fiber to construct a model in agreement with the experimental findings. Our computational model indicates that only the correlated behavior of χ1 and χ3 dihedral angles leads to the bimodal χ1 distribution observed in experiments. Furthermore, the bimodal χ angle distribution is essential for the formation of the steric zipper motif and the extended side chain blocks connected via hydrogen bonds in the polyQ block. Finally, by applying this model to the exon-1 fragment we test the viability of the α helical httNT block within the fiber structure. In the fifth chapter, we analyze the interaction of the httNT block with a membrane and its influence on the polyQ block's conformation and aggregation. We observe that the httNT fragment adopts a fully extended α-helical structure inside the membrane, but unlike bulk water it does not self associate. This strong anchoring by httNT leads to an increased concentration of polyQ blocks on the membrane surface. Comparison of the β-sheet vs. sandwich models of polyQ seeds, suggests that the steric zipper motif is key for further nucleation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    829145

    Investigation of novel genes and functional roles in MEFV negative FMF patients through next-generation sequencing

    MEFV negatif ailesel Akdeniz ateşi hastalarında yeni nesil dizileme yöntemiyle özgün genlerin ve işlevlerinin araştırılması

    MERVE ÖZKILINÇ ÖNEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  2. Tez No

    878237

    A drug repurposing study to target bacterial ribosome decoding center with molecular docking and molecular dynamics simulations

    Moleküler kenetleme ve moleküler dinamik simülasyonu ile bakteriyel ribozom şifre çözme merkezini hedefleyen ilaç yeniden konumlandırması

    BERİL ATEŞ ULUTÜRK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS

  3. Tez No

    865191

    Derin öğrenme yaklaşımı ile protein reprezantasyonunu temel alan yeni bir varyant etki tahmin modeli

    A novel variant effect prediction model based on protein representation with deep learning architecture

    GÜLBAHAR MERVE ŞILBIR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoistatistikKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BURÇİN KURT

  4. Tez No

    776073

    Deep learning for antimicrobial peptide recognition

    Antimikrobiyal peptit tanıma için derin öğrenme

    HÜSEYİN OKAN SOYKAM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi

    Biyoistatistik ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÜNSELİ BAYRAM AKÇAPINAR

  5. Tez No

    898767

    Life cycle assessment of package and ultrafiltration systems and four disinfection technologies for a full-scale water treatment plant

    Tam ölçeklı̇ bı̇r su arıtma tesı̇sı̇ ı̇çı̇n paket ve ultrafı̇ltrasyon sı̇stemlerı̇ ı̇le dört dezenfeksı̇yon teknolojı̇sı̇nı̇n yaşam döngüsü değerlendı̇rmesı̇

    MEHMET ZAHİD DEMİR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Çevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSMAİL KOYUNCU

Geri Dön