A computational study on pathogenic exon-1 Huntington fragment fiber structure and its nucleation
Patojenik ekson-1 Huntington fragment lif yapısı ve çekirdeklenmesi üzerine hesaplamalı bir çalışma
- Tez No: 762914
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MEHMET SAYAR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Kimya, Biochemistry, Biology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 103
Özet
Huntington, Huntington (htt) proteinindeki poli glutamin (polyQ) diziliminin genişlemesiyle baǧlantılı genetik bir hastalıktır. PolyQ bloǧunun uzunluǧu 36'yı aştıǧında, htt proteininin N-terminal ekson-1 parçasının, hastaların beyinlerinde fibriller halinde bir araya geldiǧi bilinmektedir. Ekson-1'in fibrillere toplanma mekanizması ve fibrilin yapısal detayları hala tam olarak anlaşılamamıştır. En makul mekanizmalardan ikisi, N-terminal alani (httN T ) α-sarmal aracılı agregasyon ve membran aracılıǧıyla kümelenme olmaya devam etmektedir. Fiber içindeki ekson-1 parçasının yapısı httNT'den gelen bir amfifatik α sarmaldan, polyQ β-saç tokalarından oluşan kompakt bir çekirdekten ve uzatılmış bir prolin açısından zengin alandan (PRD) oluşur. Tersine, tek başına halde httNT vesolüsyondaki kısa polyQ alanları, özünde düzensiz bir karakter sergiler. Bu alanların düzensiz durumdan fiberdeki yapıya konformasyonel geçişini anlamak, önemli bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Bu tez çalışması üç bölüm halinde düzenlenmiştir. üçüncü bölümde, moleküler dinamik simülasyonlarını kullanarak polyQ ikincil yapısının zincir uzunluǧu baǧımlılıǧını araştırıyoruz. Analizimiz, kısa moleküller tarafından tercih edilen α-sarmal yapıların, polyQ uzunluǧu arttıkça α ve β karakterli karışık yapılarla deǧiştirildiǧini göstermektedir. Dördüncü bölümde, deneysel bulgularla uyumlu bir model oluşturmak için fiber içindeki polyQ bloǧunun yapısını inceliyoruz. Hesaplamalı modelimiz, χ1 ve χ3 dihedral açılarının ilişkili davranışının, deneylerde gözlemlenen iki modlu χ1 daǧılımına yol açtıǧını gösteriyor. iki modlu χ açısı daǧılımı , ayrıca, polyQ bloǧundaki hidrojen baǧları yoluyla baǧlanan sterik fermuar motifinin ve yan zincir bloklarının oluşumu için esastır. Son olarak, bu modeli ekson-1 parçasına uygulayarak, lif yapısı içindeki sarmal bloǧun kararlılıǧını test ediyoruz. Beşinci bölümde, httNT bloǧunun bir zar ile etkileşimini ve bunun polyQ bloǧunun konformasyon ve kümelenmesi üzerindeki etkisini analiz ediyoruz. httNT parçasının tamamının zar içinde bir α-sarmal yapı benimsediǧini gözlemleniyor, ancak solüsyon içindekinin aksine kendi kendine birleşme gözlenmiyor. httNT tarafından gerçekleşen bu güçlü sabitleme, membran yüzeyinde artan bir polyQ blok konsantrasyonuna yol açıyor. β-tabaka ile polyQ tohumlarının sandviç modellerinin karşılaştırılması, sterik fermuar motifinin çekirdeklenmenin kümelemesi için anahtar olduǧunu gösteriyor.
Özet (Çeviri)
Huntington is a genetic disease linked with the expansion of the poly glutamine (polyQ) sequence in the Huntington (htt) protein. It is known that when the length of the polyQ block exceeds 36, the N-terminal exon-1 fragment of htt protein self assembles into fibrils in patients' brains. The aggregation mechanism of exon-1 into fibrils and the structural details of the fibril are still not fully understood. Two of the most plausible mechanisms remain to be the N-terminal flanking domain httNT α-helix driven aggregation and membrane mediated aggregation. The structure of the exon-1 fragment inside the fiber consists of an amphiphatic α helix from the httNT , a compact core made up of polyQ β-hairpins, and an extended proline rich domain (PRD). On the contrary, isolated httNT and short polyQ domains in solution display an intrinsically disordered character. Understanding the conformational transition of these domains from the disordered state, to the structure in the fiber remains an outstanding question. This thesis work is organized into three chapters. In chapter three, we investigate the chain length dependence of polyQ secondary structure by using molecular dynamics simulations. Our analysis show that α-helical structures favored by short molecules are replaced by mixed structures with α and β character as polyQ length increases. In chapter four, we study the structure of the polyQ block within the fiber to construct a model in agreement with the experimental findings. Our computational model indicates that only the correlated behavior of χ1 and χ3 dihedral angles leads to the bimodal χ1 distribution observed in experiments. Furthermore, the bimodal χ angle distribution is essential for the formation of the steric zipper motif and the extended side chain blocks connected via hydrogen bonds in the polyQ block. Finally, by applying this model to the exon-1 fragment we test the viability of the α helical httNT block within the fiber structure. In the fifth chapter, we analyze the interaction of the httNT block with a membrane and its influence on the polyQ block's conformation and aggregation. We observe that the httNT fragment adopts a fully extended α-helical structure inside the membrane, but unlike bulk water it does not self associate. This strong anchoring by httNT leads to an increased concentration of polyQ blocks on the membrane surface. Comparison of the β-sheet vs. sandwich models of polyQ seeds, suggests that the steric zipper motif is key for further nucleation.
Benzer Tezler
- Investigation of novel genes and functional roles in MEFV negative FMF patients through next-generation sequencing
MEFV negatif ailesel Akdeniz ateşi hastalarında yeni nesil dizileme yöntemiyle özgün genlerin ve işlevlerinin araştırılması
MERVE ÖZKILINÇ ÖNEN
Doktora
İngilizce
2023
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- A drug repurposing study to target bacterial ribosome decoding center with molecular docking and molecular dynamics simulations
Moleküler kenetleme ve moleküler dinamik simülasyonu ile bakteriyel ribozom şifre çözme merkezini hedefleyen ilaç yeniden konumlandırması
BERİL ATEŞ ULUTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Derin öğrenme yaklaşımı ile protein reprezantasyonunu temel alan yeni bir varyant etki tahmin modeli
A novel variant effect prediction model based on protein representation with deep learning architecture
GÜLBAHAR MERVE ŞILBIR
Doktora
Türkçe
2024
BiyoistatistikKaradeniz Teknik ÜniversitesiBiyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURÇİN KURT
- Deep learning for antimicrobial peptide recognition
Antimikrobiyal peptit tanıma için derin öğrenme
HÜSEYİN OKAN SOYKAM
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiBiyoistatistik ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNSELİ BAYRAM AKÇAPINAR
- Life cycle assessment of package and ultrafiltration systems and four disinfection technologies for a full-scale water treatment plant
Tam ölçeklı̇ bı̇r su arıtma tesı̇sı̇ ı̇çı̇n paket ve ultrafı̇ltrasyon sı̇stemlerı̇ ı̇le dört dezenfeksı̇yon teknolojı̇sı̇nı̇n yaşam döngüsü değerlendı̇rmesı̇
MEHMET ZAHİD DEMİR
Doktora
İngilizce
2024
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL KOYUNCU