Siglek ligandlarının farklı tümör mikroçevrelerinde immün hücrelerle ilişkisinin biyoinformatik analizlerle belirlenmesi
Determination of the relationship of siglec ligands with immune cells in different tumor microenvironments by bioinformatic analysis
- Tez No: 771022
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SAVAŞ İZZETOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 139
Özet
Kanser, hücrelerin anormal şekilde büyümesi ve çoğalmasıdır. Kontrolsüz büyüme gösteren bu hücreler, bulundukları dokulardan ayrılarak lenf veya kan gibi vücut sıvıları ile başka dokulara göç edebilirler (metastaz). Tümör hücrelerinin metastazı, immün sistem hücrelerinin tümör hücrelerine verdiği bağışıklık tepkimeleri ve diğer birçok süreçte kanser hücrelerinin yüzeyindeki glikozilasyon değişikliklerinin etkili olduğu bilinmektedir. Kanser hücrelerinde en yaygın görülen glikozilasyon değişiklikleri arasında, hücre zarı yüzeyinde anormal sialik asit artışı bulunmaktadır. Hem glikoproteinlerde hem de glikolipidlerde bulunan sialillenmiş glikanlar, tümör mikroçevresindeki birçok immün hücrenin yüzeyinde eksprese edilen bir lektin ailesi olan Siglekler tarafından tanınmaktadır. Yapılan çalışmalar göstermektedir ki, kanser hücrelerinin yüzeyinde bulunan sialik asitlerin Siglekler ile etkileşimi immün hücrelerinin fenotipini ve buna bağlı olarak tümör mikroçevresini değiştirebilmekte, kanser hücrelerinin immün sistemden kaçmasına izin verebilmektedir. Literatürde, tümörü infiltre eden lenfositler ile etkileşime girerek, kan dolaşımından ayrılarak tümör mikroçevresine göç etmiş bu lenfositlerin immün tepkimelerini inhibe edebildiğine dair çalışmalar bulunmaktadır. Bu nedenle bu tez çalışmasında, tümör mikroçevresi ve bağışıklık tepkimelerine etkisi bilinen Sigleklerin ligandlarının belirlenerek, bu ligandların çeşitli kanser tiplerinde tümör infiltrasyonu ile korelasyonunun bulunup bulunmadığının biyoinformatik araçlarla belirlenmesi amaçlanmıştır. vi Çalışmada, literatür verilerinde kanser oluşumu ve ilerlemesi süreçleriyle ilişkilendirilen Siglekler (Siglek-1, Siglek-2, Siglek-7, Siglek- 9, Siglek-10 ve Siglek-15) analizler için seçilmiştir. Siglekler için ligandlarının belirlenmesi için ise çevrimiçi proteomik veri tabanı STRING websitesi (https://string-db.org) kullanılmıştır. Kanser Genom Atlası'ndan (TCGA) alınan ekspresyon verilerini kullanan GEPIA (http://gepia.cancerpku. cn/) biyoinformatik websitesi ile bu ligandların çeşitli kanser tiplerindeki ekspresyon seviyeleri belirlenmiştir. Analizde 9,736 primer tümör doku ve 8,587 normal doku örneği ile çalışılmıştır. GEPIA'da gerçekleştirilen analiz sonucunda ligandların ekspresyon seviyelerinin normal dokuya kıyasla daha yüksek ekspresyon gösterdiği kanser tipleri için sağkalım analizi gerçekleştirilmiştir. Sağkalım ve immün filtrasyon korelasyonu analizi, TIMER websitesi (Tumor Immune Estimation Resource) aracılığıyla gerçekleştirilmiştir. Analizler sonucunda; MUC1, TYROBP, GRB2, SYK, LYN, BCR, PTPN11, CD24 ve CD44 ligandlarının farklı kanser tiplerinde ve mikroçevrelerinde yüksek ekspresyon göstermiş ve çeşitli tümör immün infiltre edici hücrelerle yüksek korelasyon göstermiştir. MUC1 PAAD hücrelerinde ve tümör mikroçevresinde yüksek ekspresyonuna paralel olarak düşük sağkalım göstermiş ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun azaldığı görülmüştür. TYROBP ligandı ise CHOL, LGG, SKCM kanser tiplerinde yüksek ekspresyona paralel olarak düşük sağkalım göstermiştir ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun azaldığı görülmüştür. LYN ligandı, LGG ve SKCM kanser hücrelerinde ve tümör mikroçevresinde yüksek ekspresyonuna paralel olarak düşük sağkalım göstermiş ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun azaldığı görülmüştür. SYK ligandının LGG kanser hücrelerinde ve tümör mikroçevresinde yüksek ekspresyona paralel düşük sağkalım göstermiş ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun azaldığı görülmüştür. GRB2 ligandının yüksek ekspresyonu LIHC ve TGCT kanser tiplerinde düşük bir sağkalım göstererek tümör mikroçevresinden ziyade tümör hücrelerinde daha fazla bulunduğu ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun azaldığı görülmüştür. BCR ligandının yüksek ekspresyonu, LGG ve PAAD vii kanser tiplerinde yüksek ekspresyona paralel olarak düşük sağkalım göstermiştir ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun azaldığı görülmüştür. PTPN11 PAAD hücrelerinde ve tümör mikroçevresinde yüksek ekspresyonuna paralel olarak düşük sağkalım göstermiş ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun da azaldığı görülmüştür. MUC16 ligandının ekspresyonu, normal dokuya kıyasla, CESC, LUAD, OV, PAAD ve UCEC kanser tiplerinde, diğer kanser tiplerine göre daha belirgin bir yükseliş göstermiştir. CD52 BRCA, CESC ve SKCM hücrelerinde ve tümör mikroçevresinde yüksek ekspresyonuna paralel olarak düşük sağkalım göstermiş ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun da azaldığı görülmüştür. CD44 ise, GBM, LGG, PAAD ve THCA hücrelerinde ve tümör mikroçevresinde yüksek ekspresyonuna paralel olarak düşük sağkalım göstermiş ve tümör infiltre edici immün hücrelerin infiltrasyonunun da azaldığı görülmüştür. Dolayısıyla bu Siglek ligandlarının kanser immünoterapisi için biyobelirteç ve potansiyel terapötik hedef olabileceği düşünülebilir.
Özet (Çeviri)
Cancer is the abnormal growth and proliferation of cells. These cells, which show uncontrolled growth, can leave the tissues they are in and migrate (metastasis) to other tissues with body fluids such as lymph or blood. It is known that glycosylation changes on the surface of cancer cells are effective in metastasis of tumor cells, immune reactions of immune system cells to tumor cells and in many other processes. Among the most common glycosylation changes in cancer cells is an abnormal increase in sialic acid on the cell membrane surface. Sialylated glycans found in both glycoproteins and glycolipids are recognized by Sigleks, a family of lectins that are expressed on the surface of many immune cells in the tumor microenvironment. Previous studies show that the interaction of sialic acids on the surface of cancer cells with Sigleks can change the phenotype of immune cells and accordingly the tumor microenvironment, allowing cancer cells to escape from the immune system. There are studies in the literature that these lymphocytes, which have migrated to the tumor microenvironment by interacting with the lymphocytes infiltrating the tumor, can inhibit immune reactions. Therefore, in this thesis, it was aimed to determine the ligands of Sigleks, which are known to affect the tumor microenvironment and immune reactions, and to determine whether these ligands are correlated with tumor infiltration in various cancer types with bioinformatic tools. In the study, Sigleks (Siglek-1, Siglek-2, Siglek-7, Siglek-9, Siglek-10 and Siglek-15), which are associated with cancer formation and progression processes ix in literature, were selected for analysis. The online proteomics database STRING website (https://string-db.org) was used to identify ligands for Sigleks. The expression levels of these ligands in various cancer types were determined by the GEPIA (http://gepia.cancer-pku.cn/) bioinformatics website using expression data from the Cancer Genome Atlas (TCGA). In the analysis, 1085 primary tumor tissue and 291 normal tissue samples were studied. As a result of the analysis performed in GEPIA, survival analysis was performed for cancer types in which the expression levels of ligands were higher compared to normal tissue. Survival and tumor infiltration correlation analysis was performed via the TIMER website (Tumor Immune Estimation Resource). As a result of the analysis; MUC1, TYROBP, GRB2, SYK, LYN, BCR, PTPN11, CD24 and CD44 ligands showed high expression in different cancer types and tumor microenvironments and showed high correlation with various tumor immune infiltrating cells. MUC1 showed low survival in parallel with its high expression in PAAD cells and tumor microenvironment, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. On the other hand, TYROBP ligand showed low survival in parallel with its high expression in CHOL, LGG, SKCM cancer types, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. LYN ligand showed low survival in parallel with its high expression in LGG and SKCM cancer cells and tumor microenvironment, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. High expression of SYK ligand in LGG cancer cells and tumor microenvironment showed low survival in parallel with decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. GRB2 ligand showed high expresion with a low survival rate in LIHC and TGCT cancer types, and it was found to be more abundant in tumor cells than in the tumor microenvironment, and infiltration of tumor infiltrating immune cells was found to be reduced. High expression of BCR ligand showed low survival in parallel with high expression in LGG and PAAD cancer types, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. PTPN11 showed low survival in parallel with its high expression in PAAD cells and tumor microenvironment, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. Expression of the MUC16 ligand was more markedly elevated in cancer types CESC, LUAD, OV, PAAD, and UCEC compared to normal tissue, compared to other cancer types. CD52 showed low survival in parallel with its high expression in BRCA, CESC and SKCM cells and tumor microenvironment, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. CD44, on the other hand, showed low survival in parallel with its high expression in GBM, LGG, PAAD and THCA cells and tumor microenvironment, and decreased infiltration of tumor infiltrating immune cells. Therefore, these Siglek ligands can be considered as biomarkers and potential therapeutic targets for cancer immunotherapy.
Benzer Tezler
- Siglek proteinleri ile alternatif siglek ligandları arasındaki etkileşimlerin protein docking metodu ile analizi
Analysis of interactions between siglec proteins and alternative siglec ligands via protein docking method
BARIŞ BARIN
- CHARACTERIZATION OF THE REGULATORY MECHANISMS OF NOD LIKE RECEPTORS IN THE GENERATION OF IMMUNE RESPONSES: REVISITING NLRC4 IN EOSINOPHILIC FUNCTIONS IN VITRO
BİR EDİNSEL BAĞIŞIKLIK OLAN T2 HÜCRE CEVABININ NOD BENZERİ RESEPTÖRLERİ (NLR) İLE REGÜLASYON MEKANİZMALARININ KARAKTERİZASYONU
ILGIN AKKAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI
- Sjögren sendromunda Siglec düzeyleri
Siglec levels in Sjogren syndrome
ALPER TURMUŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
İç HastalıklarıFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AHMET KARATAŞ
- Makrofaj siglec-10 – CD24 tümör 'beni yeme' sinyalinin 12e9 monoklonal antikoru ile immunoterapötik hedeflenmesi
Immunotherapeutic targeting of macrophage siglec10- tumor CD24 'DON'T EAT ME' signalling by 12E9 monoclonal antibody
SEBİHA ESRA KOÇAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Tıbbi BiyolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASUMAN SUNGUROĞLU
- Effects of build to order systems on automotive value chain
Sipariş üzerine üretim sistemlerinin otomotiv değer zincirine etkileri
TEOMAN SİLEK