PD-L1/PDGFR-α targeted chimeric antigen receptor-natural killer cell therapy for chordoma
Kordomalarda PD-L1/PDGFR-α hedefli kimerik antijen reseptörü taşıyan doğal katil(PD-L1/PDGFR-α/CAR-NK) hücre terapisi
- Tez No: 773250
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖMER FARUK BAYRAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 132
Özet
Nadir görülen bir neoplazma olan kordoma, çoğunlukla aksiyel iskelette görülen bir kemik tümörü türüdür. Güncel olarak kordoma tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı kemoterapötikler mevcut değildir. Geleneksel tedavi seçenekleri arasında en blok rezeksiyon veya radyasyon tedavisi bulunur. Ek olarak, reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörleri yaygın olarak tavsiye edilir. Bu nedenle, kimerik antijen reseptörleri tarafından RTK'lara karşı bir hedefleme stratejisi umut vericidir. Artan ilgi, kordomadaki kontrol noktası inhibitörlerini de değerlendirir ve birçok çalışma hem klinik öncesi hem de klinik aşamada cesaret verici sonuçlar vermiştir. Kimerik antijen reseptörü (CAR) ile kaynaşmış sitotoksik hücreler, immünoterapötik uygulamaların tamamlayıcı bileşenleridir. Bununla birlikte, hem tezgah tarafında hem de klinik kullanımda, faydalar, tasarım ve T ve doğal öldürücü hücrelere transferdeki zorluklarla sınırlıdır. Hedef, promotör veya yardımcı uyarıcı alan seçimleri, kimerik antijen reseptörü aracılı sitotoksik fonksiyonun kaderini belirler. Yine de, temel CAR yapısının kapsamlı bir şekilde araştırılması ve değerlendirmelere göre tasarlanması, işlevselliği garanti etmez. Bu nedenle, her bir CAR yapısı kendi optimizasyonunu ve klinik öncesi değerlendirmeyi gerektirir. Bu tezde, kordoma tedavisi için kombinatoryal CAR'ı hedefleyen bir PD-L1 ve PDGFR-α tasarlamak amaçlanmıştır. Lentiviral veya uyuyan güzel transpozon omurgalarına klonlanan PD-L1/PDGFR-α CAR yapısının ifade edilebilirliği,“transfekte edilmesi/aktarılması kolay”hücre hatları (İnsan ölümsüzleştirilmiş astrositler ve HEK293T hücreleri) ile gösterildi. Daha sonra, CAR vektörlerinin transferi için doğal katil hücre hatlarında transfeksiyon ve transdüksiyon optimizasyonları yapıldı. Hücre ve hücre yüzeyi içindeki CAR vektör transfer ekspresyon analizinin ardından değerlendirildi. Bulgularımız, vektör boyutunun, transfeksiyon/transdüksiyon yöntemlerinin, hücre hattı seçiminin ve tasarımın kendisinin CAR-NK hücre üretimi üzerinde derin etkileri olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Chordoma, a rare neoplasm, is a type of bone tumor that mostly appear in the axial skeleton. The Food and Drug Administration (FDA)-approved chemotherapeutics for chordoma treatment is unavailable. Conventional treatment options includen-blococ resection or radiation therapy. Additionally, receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors are widely recommended. Therefore, a targeting strategy against RTKs by chimeric antigen receptors is promising. Growing interest also evaluates checkpoint inhibitors in chordoma and several studies yielded encouraging outcomes both ithe n pre-clinical and clinical stages. Chimeric antigen receptor (CAR) fused cytotoxic cells fulfilling components of immunotherapeutic applications. However, both in the bench side and clinical utilization, benefits are restricted by the challenges in design and transfer to T and natural killer cells. Target, promoter or ,co-stimulatory domain selections lead the fate of chimeric antigen receptor-mediated cytotoxic function. Still, a comprehensive investigation of basic CAR structure and designing the structure accordinly to research outcomes does not guarantee the functionality. Therefore, each individual CAR structure requires its own optimization, and pre-clinical evaluation. In this thesis, a PD-L1 and PDGFR-α targeting combinatorial CAR aimed to be designed for chordoma treatment. The PD-L1/PDGFR-α CAR structure cloned into lentiviral or sleeping beauty transposon backbones. The expressibility of the designed CAR structure demonstrated with“easy-to-transfect/transduct”cell lines (Human immortalized astrocytes and HEK293T cells) to avoid labor intensive evaluation. Later, transfection and transduction optimizations were performed in natural killer cell lines for the transfer of CAR vectors. Following CAR vector transfer expression analysis within the cell and cell surface was evaluated. Our findings demontrade that vector size, transfection/transduction methods, choice of cell line and the design itself has profound effects on CAR-NK cell generation.
Benzer Tezler
- Thymoquinone'un deneysel renal hücreli kanser modellerinde etkisi
Effect of thymoquinone in experimental renal cell cancer models
AHMET DİRİCAN
- Tükrük bezi adenoid kistik karsinomlarında PD-l1 ekspresyonu, moleküler alterasyonların araştırılması ve histopatolojik korelasyonu
PD-L1 expression, molecular alterations and histopathological correlation in salivary gland adenoid cystic carcinomas
FARIBA AMINI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
PatolojiHacettepe ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YEŞİM GAYE GÜLER TEZEL
- Baş boyun kanserlerinde primer doku ve tedavi sonrası nüks/refrakter dokuda PD-L1 ve VISTA ekspresyon düzeyinin karşılaştırılması
Comparison of PD-L1 and VISTA level in primary and recurrent/refractory tissue after therapy in head and neck cancers
GÖRKEM YAZICI ŞENER
- Küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında PD-L1 ekspresyonu ve prognoz ile ilişkisi
PD-L1 expression in small cell and non-small cell lung carcinomas and its relationship with prognosis
ARİFE ÇİÇEK MALAT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
PatolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞAFAK ERSÖZ
- Küçük hücre dışı akciğer karsinomlarında PD-L1 ekspresyonu ve prognoza etkisi
PD-l1 expression in non small cell lung cancer and prognosis
SONGÜL ŞAHİN