PD-L1/PDGFR-α targeted chimeric antigen receptor-natural killer cell therapy for chordoma
Kordomalarda PD-L1/PDGFR-α hedefli kimerik antijen reseptörü taşıyan doğal katil(PD-L1/PDGFR-α/CAR-NK) hücre terapisi
- Tez No: 773250
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖMER FARUK BAYRAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 132
Özet
Nadir görülen bir neoplazma olan kordoma, çoğunlukla aksiyel iskelette görülen bir kemik tümörü türüdür. Güncel olarak kordoma tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı kemoterapötikler mevcut değildir. Geleneksel tedavi seçenekleri arasında en blok rezeksiyon veya radyasyon tedavisi bulunur. Ek olarak, reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörleri yaygın olarak tavsiye edilir. Bu nedenle, kimerik antijen reseptörleri tarafından RTK'lara karşı bir hedefleme stratejisi umut vericidir. Artan ilgi, kordomadaki kontrol noktası inhibitörlerini de değerlendirir ve birçok çalışma hem klinik öncesi hem de klinik aşamada cesaret verici sonuçlar vermiştir. Kimerik antijen reseptörü (CAR) ile kaynaşmış sitotoksik hücreler, immünoterapötik uygulamaların tamamlayıcı bileşenleridir. Bununla birlikte, hem tezgah tarafında hem de klinik kullanımda, faydalar, tasarım ve T ve doğal öldürücü hücrelere transferdeki zorluklarla sınırlıdır. Hedef, promotör veya yardımcı uyarıcı alan seçimleri, kimerik antijen reseptörü aracılı sitotoksik fonksiyonun kaderini belirler. Yine de, temel CAR yapısının kapsamlı bir şekilde araştırılması ve değerlendirmelere göre tasarlanması, işlevselliği garanti etmez. Bu nedenle, her bir CAR yapısı kendi optimizasyonunu ve klinik öncesi değerlendirmeyi gerektirir. Bu tezde, kordoma tedavisi için kombinatoryal CAR'ı hedefleyen bir PD-L1 ve PDGFR-α tasarlamak amaçlanmıştır. Lentiviral veya uyuyan güzel transpozon omurgalarına klonlanan PD-L1/PDGFR-α CAR yapısının ifade edilebilirliği,“transfekte edilmesi/aktarılması kolay”hücre hatları (İnsan ölümsüzleştirilmiş astrositler ve HEK293T hücreleri) ile gösterildi. Daha sonra, CAR vektörlerinin transferi için doğal katil hücre hatlarında transfeksiyon ve transdüksiyon optimizasyonları yapıldı. Hücre ve hücre yüzeyi içindeki CAR vektör transfer ekspresyon analizinin ardından değerlendirildi. Bulgularımız, vektör boyutunun, transfeksiyon/transdüksiyon yöntemlerinin, hücre hattı seçiminin ve tasarımın kendisinin CAR-NK hücre üretimi üzerinde derin etkileri olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Chordoma, a rare neoplasm, is a type of bone tumor that mostly appear in the axial skeleton. The Food and Drug Administration (FDA)-approved chemotherapeutics for chordoma treatment is unavailable. Conventional treatment options includen-blococ resection or radiation therapy. Additionally, receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors are widely recommended. Therefore, a targeting strategy against RTKs by chimeric antigen receptors is promising. Growing interest also evaluates checkpoint inhibitors in chordoma and several studies yielded encouraging outcomes both ithe n pre-clinical and clinical stages. Chimeric antigen receptor (CAR) fused cytotoxic cells fulfilling components of immunotherapeutic applications. However, both in the bench side and clinical utilization, benefits are restricted by the challenges in design and transfer to T and natural killer cells. Target, promoter or ,co-stimulatory domain selections lead the fate of chimeric antigen receptor-mediated cytotoxic function. Still, a comprehensive investigation of basic CAR structure and designing the structure accordinly to research outcomes does not guarantee the functionality. Therefore, each individual CAR structure requires its own optimization, and pre-clinical evaluation. In this thesis, a PD-L1 and PDGFR-α targeting combinatorial CAR aimed to be designed for chordoma treatment. The PD-L1/PDGFR-α CAR structure cloned into lentiviral or sleeping beauty transposon backbones. The expressibility of the designed CAR structure demonstrated with“easy-to-transfect/transduct”cell lines (Human immortalized astrocytes and HEK293T cells) to avoid labor intensive evaluation. Later, transfection and transduction optimizations were performed in natural killer cell lines for the transfer of CAR vectors. Following CAR vector transfer expression analysis within the cell and cell surface was evaluated. Our findings demontrade that vector size, transfection/transduction methods, choice of cell line and the design itself has profound effects on CAR-NK cell generation.
Benzer Tezler
- Thymoquinone'un deneysel renal hücreli kanser modellerinde etkisi
Effect of thymoquinone in experimental renal cell cancer models
AHMET DİRİCAN
- PD-L1 durumu bilinen mide adenokarsinomlarında tümörtomurcuklanması, mikroçevre ve beta-2 mikroglobulin ekspresyonununklinikopatolojik değerlendirmesi
Clinicpathological evaluation of tumor budding, microenvironment and beta2 microglobulin expression in stomach adenocarcinomas with known PD-L1 status
BURÇAK YÜKSEK
- PD-L1 proteinine yönelik görüntüleme ajanı geliştirilmesi ve sentezi
Development and synthesis of moleculer imaging agent for protein PD-L1
CEYDA KÖSE
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Correlation of PD-L1, MGMT AND CD5 expression and pretreatment of neutrophil-to-lymphocyte ratio with clinical outcomes and recurrence in glioblastoma cases
PD-L1, MGMT ve CD5 ekspresyonu ve tedavi öncesi nötrofil-lenfosit oranının klinik sonuçlar ve glioblastom vakalarında tekrarlama ile korelasyonu
KIM ANH TRAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
NörolojiBahçeşehir ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Prof. Dr. ÖZLEM YAPICIER
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tanı anı doku örneklerinde PD-L1 ve PD-1 ekspresyonu düzeyleri ve bu düzeylerin hastalık prognozu ile ilişkisi
PD-L1 and PD-1 expression levels in diagnostic tissue samples of non-small cell lung cancer patients and correlation of these levels with disease prognosis
DAMLA OKAY