Geri Dön

Identification of novel PARP1 inhibitors based on structural similarities of FDA approved drugs

FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayalı yeni PARP1 inhibitörlerinin tanımlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 793527
  2. Yazar: HANEEN AMMURI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 114

Özet

Kanser, dünyanın ikinci önde gelen ölüm nedenidir. Kanserli hücreler sıklıkla yüksek oranda mutasyon ve genomik kararsızlık sergilerler. Tümörlerin yüksek yüzdesi, çoğunluğu homolog rekombinasyonda (HR) yer alan altı DNA hasarı tepki yolundan bir veya daha fazlasında anormalliklere sahiptir. Son yıllarda, DNA onarım genlerini hedeflemek, HR eksikliği olan tümör hücreleriyle savaşmak için yeni bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Poli (ADP)-riboz polimeraz-1 (PARP1), DNA-hasar tepkisinde ve genom bütünlüğünün korunmasında önemli bir rol oynayan çok işlevli bir enzimdir. Kanserli hücreler, özellikle HR yolağımda kusurlu olduklarında, PARP1 inhibitörlerine maruz kaldıklarında apoptoza uğrarlar. PARP1 inhibitörleri, hedef alanın ötesindeki hücrelere daha az zarar verirken, BRCA1 ve BRCA2 mutantları gibi HR eksikliği olan malignitelerin tedavisinde olağanüstü etkinlikleri nedeniyle öne çıkıyor. Şimdiye kadar FDA, Olaparib, Talazoparib, Rucaparib ve Niraparib dahil olmak üzere kanserin tedavisi veya bakımı için dört PARP inhibitörü tedavisini onayladı. Yıllar geçtikçe, uyuşturucuyu yeniden kullanma, önemli bir ilaç keşfi alanı haline geldi. Keşif sürecini destekleyen ve halihazırda piyasada bulunan ilaçlar için yeni uygulamaların ortaya çıkarılmasına yardımcı olan bir dizi hesaplama tekniği vardır. Bu araştırmanın amacı, FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayanan yeni PARP1 inhibitörleri bulmaktı. PARP1'in bağlanma boşluğuna ilaç kütüphanesinin (ligandlar) küçük moleküllerini taramak için hem yapısal bazlı (SB) hem de ligand bazlı (LB) sanal tarama (VS) yöntemlerinin kombinasyonu uygulandı. Temel olarak, kimyasal yapısal benzerliklerin aranması iki yolla yürütüldü: ilki Tanimoto ilişkilendirme katsayısını hesaplamaktı ve ikincisi, daha sonra metin madenciliğinin kullanıldığı Marvin-sketch yazılımında IUPAC ad işlevlerini kullanmaktı. Daha sonra, her iki yaklaşımdan filtrelenen yapılar, bağlanma afinitelerini (inhibitör yetenekleri) tahmin etmek için PARP1 enziminin (PDB:4HHY) aktif bağlanma bölgesine yerleştirildi. Moleküler yerleştirme için Glide Standard Precision (SP) kullanıldı. Yüksek yerleştirme puanlarına sahip seçilmiş bileşikler daha sonra daha derin çalışma ve analiz için moleküler dinamik (MD) simülasyonlarında ve Prime-MM/GBSA hesaplamalarında kullanıldı.

Özet (Çeviri)

Cancer is the world's second leading reason for mortality. Cancerous cells frequently exhibit high rate of mutation and genomic instability. High percentage of tumors have abnormalities within one or more of the six DNA-damage response pathways, the majority of which are involved in homologous recombination (HR). In recent years, targeting DNA-repair genes has emerged as a novel method for fighting HR-deficient tumor cells. Poly (ADP)-ribose polymerase-1 (PARP1) is a multi-functional enzyme which plays an essential role in DNA-damage response and maintenance of genome integrity. Cancerous cells undergo apoptosis when exposed to PARP1-inhibitors, especially when they are defective in HR pathway. PARP1-inhibitors are getting prominence because of their extraordinary efficacy in the treatment of HR-deficient malignancies such as BRCA1 and BRCA2 mutants, while being less damaging to cells beyond the target area. Until now, the FDA has approved four PARP-inhibitor therapies for the treatment or maintenance of cancer, including Olaparib, Talazoparib, Rucaparib, and Niraparib. Over the years, drug repurposing has developed into a significant area of drug discovery. There are a number of computational techniques that support the discovery process and help to reveal new applications for therapeutics that are already on the market. The objective of this research project was to find novel PARP1 inhibitors based on the structural similarities of four FDA-approved drugs. Combination of both structural-based (SB) and ligand-based (LB) virtual screening (VS) methods were applied to screen the small-molecules of the drug library (ligands) into the PARP1's binding cavity. Basically, the searching of chemical structural similarities was driven by two ways: (i) calculating the Tanimoto coefficient, (ii) using IUPAC name functionalities in Marvin-sketch software where text-mining was employed later. Subsequently, filtered structures from both approaches were docked at the active binding site of PARP1 enzyme (PDB:4HHY) in order to predict their binding affinities (inhibitory abilities). The Glide Standard Precision (SP) was used for molecular docking. Selected compounds with high-docking scores were afterwards used in molecular dynamic (MD) simulations and Prime-MM/GBSA calculations for deeper study and analysis.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    710115

    Molecular mechanism of AT1R/PARP1 inhibitors interactionsusing combined molecular modeling approaches and physicsdriven virtual identification of novel therapeutics againstretinal inflammation.

    AT1R/PARP1 inhibitörlerinin retinal inflamasyona karşı yeni terapötiklerin kombine moleküler modelleme ve fizik-temelli sanal olarak moleküler makenizmasının araştırılması

    MD KAMRUL HASAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyofizikBahçeşehir Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  2. Tez No

    594194

    Yeni nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT) inhibitör adaylarının sanal tarama yöntemi ile keşfi ve biyolojik etkilerinin belirlenmesi

    Identification of novel nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitior candidates via virtual screening campaign and evaluation of their biological activities

    FİKRİYE ÖZGENCİL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÖKÇEN EREN

  3. Tez No

    886511

    Neisseria gonorrhoeae 1-deoksi-d-ksilüloz 5-fosfat redüktoizomeraz'ı hedef alan yeni inhibitörlerin hesaplamalı kimya yöntemleriyle tanımlanması

    Identification of novel inhibitors targeting 1-deoxy-d-xylulose 5-phosphate reductoisomerase in Neisseria gonorrhoeae with computational chemistry methods

    MUSTAFA NECATİ HAŞİMOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyomühendislikYıldız Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DİLEK BALIK

    DOÇ. DR. ÖZAL MUTLU

  4. Tez No

    246244

    Identification of novel proteins that interact with BRI3, a putative transcriptional target of the Wnt/ß-catenin signaling pathway

    Wnt/ß-katenın sinyal yolağının varsayılan transkripsiyonel hedef genlerinden biri olan BRI3 ile iletişim kuran yeni proteinlerin tanımlanması

    İZZET AKİVA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. NECLA BRİGÜL İYİSON

  5. Tez No

    535273

    Identification of novel hit molecules against B-Cell Leukemia/Lymphoma-2 (Bcl2)

    B-hücreli lösemi /lenfoma-2'ye karşı yeni moleküllerin keşfedilmesi

    GURBET TUTUMLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyolojiBahçeşehir Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

Geri Dön