Geri Dön

Identification of novel PARP1 inhibitors based on structural similarities of FDA approved drugs

FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayalı yeni PARP1 inhibitörlerinin tanımlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 793527
  2. Yazar: HANEEN AMMURI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 114

Özet

Kanser, dünyanın ikinci önde gelen ölüm nedenidir. Kanserli hücreler sıklıkla yüksek oranda mutasyon ve genomik kararsızlık sergilerler. Tümörlerin yüksek yüzdesi, çoğunluğu homolog rekombinasyonda (HR) yer alan altı DNA hasarı tepki yolundan bir veya daha fazlasında anormalliklere sahiptir. Son yıllarda, DNA onarım genlerini hedeflemek, HR eksikliği olan tümör hücreleriyle savaşmak için yeni bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Poli (ADP)-riboz polimeraz-1 (PARP1), DNA-hasar tepkisinde ve genom bütünlüğünün korunmasında önemli bir rol oynayan çok işlevli bir enzimdir. Kanserli hücreler, özellikle HR yolağımda kusurlu olduklarında, PARP1 inhibitörlerine maruz kaldıklarında apoptoza uğrarlar. PARP1 inhibitörleri, hedef alanın ötesindeki hücrelere daha az zarar verirken, BRCA1 ve BRCA2 mutantları gibi HR eksikliği olan malignitelerin tedavisinde olağanüstü etkinlikleri nedeniyle öne çıkıyor. Şimdiye kadar FDA, Olaparib, Talazoparib, Rucaparib ve Niraparib dahil olmak üzere kanserin tedavisi veya bakımı için dört PARP inhibitörü tedavisini onayladı. Yıllar geçtikçe, uyuşturucuyu yeniden kullanma, önemli bir ilaç keşfi alanı haline geldi. Keşif sürecini destekleyen ve halihazırda piyasada bulunan ilaçlar için yeni uygulamaların ortaya çıkarılmasına yardımcı olan bir dizi hesaplama tekniği vardır. Bu araştırmanın amacı, FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayanan yeni PARP1 inhibitörleri bulmaktı. PARP1'in bağlanma boşluğuna ilaç kütüphanesinin (ligandlar) küçük moleküllerini taramak için hem yapısal bazlı (SB) hem de ligand bazlı (LB) sanal tarama (VS) yöntemlerinin kombinasyonu uygulandı. Temel olarak, kimyasal yapısal benzerliklerin aranması iki yolla yürütüldü: ilki Tanimoto ilişkilendirme katsayısını hesaplamaktı ve ikincisi, daha sonra metin madenciliğinin kullanıldığı Marvin-sketch yazılımında IUPAC ad işlevlerini kullanmaktı. Daha sonra, her iki yaklaşımdan filtrelenen yapılar, bağlanma afinitelerini (inhibitör yetenekleri) tahmin etmek için PARP1 enziminin (PDB:4HHY) aktif bağlanma bölgesine yerleştirildi. Moleküler yerleştirme için Glide Standard Precision (SP) kullanıldı. Yüksek yerleştirme puanlarına sahip seçilmiş bileşikler daha sonra daha derin çalışma ve analiz için moleküler dinamik (MD) simülasyonlarında ve Prime-MM/GBSA hesaplamalarında kullanıldı.

Özet (Çeviri)

Cancer is the world's second leading reason for mortality. Cancerous cells frequently exhibit high rate of mutation and genomic instability. High percentage of tumors have abnormalities within one or more of the six DNA-damage response pathways, the majority of which are involved in homologous recombination (HR). In recent years, targeting DNA-repair genes has emerged as a novel method for fighting HR-deficient tumor cells. Poly (ADP)-ribose polymerase-1 (PARP1) is a multi-functional enzyme which plays an essential role in DNA-damage response and maintenance of genome integrity. Cancerous cells undergo apoptosis when exposed to PARP1-inhibitors, especially when they are defective in HR pathway. PARP1-inhibitors are getting prominence because of their extraordinary efficacy in the treatment of HR-deficient malignancies such as BRCA1 and BRCA2 mutants, while being less damaging to cells beyond the target area. Until now, the FDA has approved four PARP-inhibitor therapies for the treatment or maintenance of cancer, including Olaparib, Talazoparib, Rucaparib, and Niraparib. Over the years, drug repurposing has developed into a significant area of drug discovery. There are a number of computational techniques that support the discovery process and help to reveal new applications for therapeutics that are already on the market. The objective of this research project was to find novel PARP1 inhibitors based on the structural similarities of four FDA-approved drugs. Combination of both structural-based (SB) and ligand-based (LB) virtual screening (VS) methods were applied to screen the small-molecules of the drug library (ligands) into the PARP1's binding cavity. Basically, the searching of chemical structural similarities was driven by two ways: (i) calculating the Tanimoto coefficient, (ii) using IUPAC name functionalities in Marvin-sketch software where text-mining was employed later. Subsequently, filtered structures from both approaches were docked at the active binding site of PARP1 enzyme (PDB:4HHY) in order to predict their binding affinities (inhibitory abilities). The Glide Standard Precision (SP) was used for molecular docking. Selected compounds with high-docking scores were afterwards used in molecular dynamic (MD) simulations and Prime-MM/GBSA calculations for deeper study and analysis.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    710115

    Molecular mechanism of AT1R/PARP1 inhibitors interactionsusing combined molecular modeling approaches and physicsdriven virtual identification of novel therapeutics againstretinal inflammation.

    AT1R/PARP1 inhibitörlerinin retinal inflamasyona karşı yeni terapötiklerin kombine moleküler modelleme ve fizik-temelli sanal olarak moleküler makenizmasının araştırılması

    MD KAMRUL HASAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyofizikBahçeşehir Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  2. Tez No

    594194

    Yeni nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT) inhibitör adaylarının sanal tarama yöntemi ile keşfi ve biyolojik etkilerinin belirlenmesi

    Identification of novel nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitior candidates via virtual screening campaign and evaluation of their biological activities

    FİKRİYE ÖZGENCİL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÖKÇEN EREN

  3. Tez No

    350461

    Identification of novel interaction partners of nuclear factor I B

    Nükleer faktör I B'nin etkileşim partnerlerinin tanımlanması

    AHMET ERDAL YILMAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    İleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR

  4. Tez No

    461782

    Identification of novel transcription factors that modulate BMAL1: CLOCK transactivation

    CLOCK-BMAL1 transaktivasyonunu etkileyen yeni transkripsiyon faktorlerinin tanımlanması

    SELMA BULUT

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI

  5. Tez No

    464211

    DNA polimeraz γ proteinine bağlanan yeni moleküllerin belirlenmesi ve kanser hücresi üzerine etkilerinin araştırılması

    Identification of novel molecules bind to the DNA polymerase gamma protein and investigation their effects on cancer cell

    İLGÜ ECE GÜLSER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyokimyaAcıbadem Üniversitesi

    Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU

Geri Dön