Drug repositioning for alzheimer's disease and glioblastoma treatment
Alzheimer hastalığı ve glioblastoma tedavisi için ilaç yeniden konumlandırması
- Tez No: 955003
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ TUĞBA BAL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Science and Technology, Bioengineering, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Üsküdar Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 153
Özet
Nöroinflamasyon, hem Alzheimer hastalığı (AD) hem de glioblastoma multiforme'nin (GBM) ilerleyişinde kritik bir rol oynar ve özellikle her iki hastalıktan etkilenen hastalarda umut vaat eden bir terapötik hedef olarak kabul edilir. MAC1 kompleksinin önemli bir integrin alt birimi olan CD11b, AD'de mikroglial aktivasyonda ve GBM'de bağışıklık aktivitesinde rol oynar. Bu çalışma, FDA onaylı bileşiklerin CD11b aktivitesini iki farklı bağlanma bölgesi üzerinden modüle edebilme özelliklerini belirlemek amacıyla hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma stratejisi kullanmıştır. DrugBank veri tabanı ve Schrödinger Maestro yazılımı ile yapısal tabanlı tarama yapılmıştır. CD11b proteininin yapısı (PDB ID: 1M1U) hazırlanmış, moleküler kenetlenme (docking), moleküler dinamik (MD) simülasyonları ve MM-GBSA hesaplamalarıyla bağlanma kararlılığı ve serbest enerji değerlendirilmiştir. Toplamda on aday bileşik bağlanma afiniteleri, farmakokinetik özellikleri ve toksisite profilleri açısından incelenmiştir. Analizler, Pentetreotid ve Gallium Ga-68 gozetotid'i en umut verici yeniden konumlandırma adayları olarak ortaya koymuştur. Bağlanma Bölgesi 1'i hedefleyen Pentetreotid, en yüksek bağlanma afinitesini ve düşük hepatotoksisite, mutajenite ve hERG inhibisyonu gibi olumlu güvenlik metriklerini göstermiştir. Ancak kan-beyin bariyerini geçme yeteneği sınırlıdır. Bağlanma Bölgesi 2'yi hedefleyen Gallium Ga-68 gozetotid ise güçlü bağlanma ve güvenlik potansiyeli sergileyerek, terapötik ve tanısal (teranostik) ajan olarak yeniden konumlandırılmasını desteklemiştir. Bu bulgular, CD11b hedefli yeniden konumlandırılmış ilaçların, AD'de kronik mikroglial aktivasyonu azaltarak ve GBM'de tümörle ilişkili bağışıklık baskılanmasını karşılayarak çift yönlü faydalar sağlayabileceğini göstermektedir. Bu çalışma, merkezi sinir sistemi hastalıklarında bağışıklık modülasyonu için yapısal tabanlı ilaç yeniden konumlandırmanın değerini vurgulamaktadır. Gelecekteki araştırmaların mikroglial ve GBM modelleriyle in vitro doğrulama, in vivo etkinlik çalışmaları ve kan-beyin bariyeri zorluklarını aşmak için formülasyon geliştirme üzerine odaklanması önerilmektedir. Sonuç olarak, Pentetreotid ve Gallium Ga-68 gozetotid gibi CD11b hedefli ajanlar, bağışıklıkla bağlantılı farklı iki patolojiyi ortak bir terapötik yaklaşımla yönetme potansiyeline sahiptir.
Özet (Çeviri)
Neuroinflammation plays a pivotal role in the progression of both Alzheimer's disease (AD) and glioblastoma multiforme (GBM), making it a promising therapeutic target, especially in patients affected by both conditions. CD11b, a key integrin subunit of the MAC1 complex, is implicated in microglial activation in AD and immune activity in GBM. This study employed a computational drug repositioning strategy to identify FDA-approved compounds capable of modulating CD11b activity via two distinct binding sites. A structure-based screening approach was conducted using the DrugBank database and Schrödinger's Maestro suite. The CD11b structure (PDB ID: 1M1U) underwent preparation and molecular docking, followed by molecular dynamics (MD) simulations and MM-GBSA calculations to evaluate binding stability and free energy. Ten candidate compounds were assessed for their binding affinities, pharmacokinetic properties, and toxicity profiles. The analysis identified Pentetreotide and Gallium Ga-68 gozetotide as the most promising repositioning candidates. Pentetreotide, targeting Binding Site 1, showed the strongest binding affinity and favorable safety metrics, including low hepatotoxicity, mutagenicity, and hERG inhibition, despite its limited blood-brain barrier (BBB) permeability. Gallium Ga-68 gozetotide, targeting Binding Site 2, also demonstrated strong binding and safety potential, supporting its repositioning as a theranostic agent. These findings suggest that CD11b-targeted repositioned drugs can provide dual benefits by attenuating chronic microglial activation in AD and countering tumor-associated immune activity in GBM. This work highlights the value of structure-based drug repurposing for immune modulation in central nervous system diseases. Future research should focus on in vitro validation using microglial and glioblastoma models, in vivo efficacy studies, and formulation strategies to overcome BBB challenges. Ultimately, CD11b-targeting agents like Pentetreotide and Gallium Ga-68 gozetotide may offer a unified therapeutic approach for two distinct yet immunologically linked pathologies.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalığı tedavisi için ilaç yeniden konumlandırma çalışması
Drug repositioning study for alzheimer's disease treatment
BÜŞRA BIYIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
KimyaMersin ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- Drug repositioning for neurodegenerative diseases based on bioinformatics and text mining analysis
Biyoinformatik ve metin madenciliği analizine dayalı nörodejeneratif hastalıklar için ilaç yeniden konumlandırma
KÜBRA TEMİZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikAdana Alparslan Türkeş Bilim Ve Teknoloji ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA GÖV
- Alzheimer hastalığı tedavisi ve gelecek perspektifinde ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımının kullanılması
Using drug repositioning approach to alzheimer's disease treatment and future perspective
ZAID JAAFAR AWAD AL NUAIMI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyokimyaGaziantep ÜniversitesiBiyokimya Bilimi ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ABUZER ÇELEKLİ
DOÇ. DR. TUĞBA TAŞKIN TOK
- Uncovering dysregulated miRNA-mRNA networks in Alzheimer's disease through integrated bioinformatics and their potential as blood-based biomarkers
Alzheimer hastalığı'nda entegre biyoinformatik yöntemler kullanılarak disregüle miRNA-mRNA ağlarının ortaya çıkarılması ve kan temelli biyobelirteç olarak potansiyellerinin araştırılması
BİRGÜL ÇOLAK AL
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NAGEHAN ERSOY TUNALI
- İlaç yeniden konumlandırma tabanlı anti-alzheimer ilaç keşfi ve in vitro değerlendirilmesi
Drug repositioning based anti-alzheimer drug discovery and in vitro evaluation
BİLGE ÇİFTCİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaAnadolu ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRÜ BEYDEMİR