Alleviating mitochondrial myopathy in mice
Mitokondriyal miyopati'nin farede iyileştirilmesi
- Tez No: 831762
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞÜKRÜ ANIL DOĞAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 104
Özet
Solunum zinciri kusurlarının neden olduğu mitokondriyal bozukluklar geniş bir hastalık yelpazesini kapsar. Bu çalışmada, iskelet kasına özgü mitokondriyal aspartil-tRNA Sentetaz (DARS2) nakavt fare modelinin (mKO) moleküler ve morfolojik olarak ileri karakterizasyonu yapılmıştır. DARS2'nin iskelet kasındaki kaybı, mitokondriyal translasyonu bozmuş, ardından solunum zinciri yoksunluğuna, adaptif stres tepkilerinin aktivasyonuna, kusurlu Kompleks IV (COX) aktivitesi ve azalmış oksijen tüketimine neden olmuştur. Henüz mitokondriyal hastalıkların ilerlemesine engel olacak etkili bir tedavi yöntemi bulunamamıştır, ancak destekleyici yöntemlerin mitokondriyal miyopati belirtilerini hafifletmede etkili oldukları kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, destekleyici tedavi yöntemlerinin erken ortaya çıkan mitokondriyal miyopati vakaları ve ilgili hastalık modelleri üzerindeki etkileri keşfedilmeyi beklemektedir. Bu çalışmanın ikinci bölümünde, nakavt farelerde Ketojenik Diyet (KD) ve 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonükleosit (AICAR) tedavi yöntemlerinin terapötik etkilerine odaklandık. KD tedavisi, mitokondriyal entegre stres yanıtında (ISRmt) iyileşme gösterdi, artan COX aktivitesi dahil olmak üzere miyopati belirtilerini kısmen kurtardı ve mitokondriyal biyogenezi indüklemeden ve yaşam süresini uzatmadan otofajik akı üzerindeki tıkanıklığı ortadan kaldırdı. Lipit metabolizmasının analizi, DARS2'den yoksun iskelet kasının enerji üretimi için büyük ölçüde glikolize bağımlı olduğunu ve KD müdahalesinin metabolizmanın glikoz kullanımına daha fazla kaymasına neden olduğunu ortaya çıkardı. AICAR tedavisi ise kas rejenerasyonunu ve ISRmt ve otofajik blokta iyileşmeyi indükledi; bununla birlikte, COX aktivitesini daha da azalttı ve mitokondriyal biyogenez ve yaşam süresi üzerinde ise bir etkisi olmadı. Bu bulgular, mitokondriyal translasyon kusurlarının hastalık fenotiplerinin yönetimi hakkındaki bilgimizi genişletmektedir. Önemli olarak, erken başlangıçlı şiddetli miyopati belirtileri, geç başlangıçlı hafif miyopatiler için uygulanan potansiyel tedavilerle yeterli seviyede hafifletilemez olduğunu gösterdik, bu da hastalığa özel tedavilerin önemini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Mitochondrial dysfunction leads to a myriad of diseases, majority of which are caused due to respiratory chain (RC) deficiencies. Here, we demonstrate further molecular and morphological characterization of a skeletal muscle-specific mitochondrial AspartyltRNA Synthetase (DARS2) knockout mouse model (mKO). The loss of DARS2 in skeletal muscle impaired mitochondrial translation, followed by RC deficiency, activation of adaptive stress responses, defective Complex IV (COX) activity, and reduced oxygen consumption rate. There is currently no cure for mitochondrial myopathy, but supportive methods have proven to be effective in alleviating the manifestation of the disorder. However, the effects of supportive treatments on early-onset mitochondrial myopathy cases and their relevant models remain to be discovered. Following characterization, we focused on the therapeutic effects of the Ketogenic Diet (KD) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR) in mKO mice. The KD treatment partially rescued myopathy markers, such as recovery from mitochondrial integrated stress response (ISRmt), increase in COX activity, and eliminated the blockage of autophagic flux without inducing mitochondrial biogenesis and prolonging the lifespan. The analysis of lipid metabolism revealed that DARS2-depleted skeletal muscle is highly dependent on glycolysis for energy production, and KD intervention caused the metabolism to shift further toward glucose utilization. AICAR treatment, on the other hand, induced muscle regeneration, recovery from ISRmt and autophagic block; however, it further reduced COX activity and did not have an effect on mitochondrial biogenesis and lifespan. These findings extend our knowledge of the management of disease phenotypes of mitochondrial translation defects. Significantly, we proved that early-onset severe myopathy manifestation could not be sufficiently alleviated with treatments for mild late-onset myopathies, highlighting the importance of disease-specific treatments.
Benzer Tezler
- The role of IRE1 in metaflammation and atherosclerosis
IRE1'ın metaflamasyon ve aterosklerozdaki rolü
ÖZLEM TUFANLI
Doktora
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- Kurkumin ve D vitamininin apelinerjik sistem üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of curcumin and vitamin D on the apelinergic system
DERYA TETİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyokimyaGazi ÜniversitesiBiyokimya (Ecz) Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYSUN HACIŞEVKİ
- Veri madenciliğindeki sınıf dengesizliği sorununun giderilmesi
Alleviating the class imbalance problem in data mining
AKKENZHE SARMANOVA
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolYıldız Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SONGÜL ALBAYRAK
- Tuz stresi altında Lavanta (Lavandula officinalis L.) bitkisinin morfolojik ve fizyolojik özellikleri üzerine koyun yünü gübresinin iyileştirici etkisi
Alleviating effect of sheep wool manure on morphological and physiological characteristics of lavender (Lavandula officinalis L.) under salt stress
GİZEM ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Peyzaj MimarlığıBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiPeyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CENGİZ YÜCEDAĞ
- Yoksulluğu azaltmaya yönelik finansman stratejisi olarak mikrofinans
Microfinance as a financing strategy to alleviate poverty
NURHODJA AKBULAEV