Prediction of Torsades de Pointes associated cardiotoxicity using computational methods
Torsades de Pointes ile ilişkili kardiyotoksisitenin kompütasyonel yöntemlerle tahmini
- Tez No: 881372
- Danışmanlar: PROF. DR. AHMET AYDIN, DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLÇİN TUĞCU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Torsades de Pointes, hERG Blokajı, Kompütasyonel Toksikoloji, Moleküler Kenetlenme, Torsades de Pointes, hERG Blockade, Computational Toxicology, Molecular Docking
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 117
Özet
Bu çalışma, kardiyak ritmin düzenlemesi için hayati önem taşıyan hERG kanalı ile ilaç metabolitleri ve ana moleküllerin etkileşimlerini dikkate almanın önemini vurgulayarak kapsamlı bir Torsades de Pointes (TdP) risk tahminini savunmaktadır. Kullanılan metodoloji, Adverse Outcome Pathway (AOP)-helpFinder aracılığıyla geniş bir literatür incelemesini takiben, belirlenen ligandlar ve hERG proteini arasındaki etkileşimleri incelemek için AutoDock ve PatchDock kullanılarak yapılan moleküler kenetlenme çalışmalarını içerir. Daha sonra, etkileşimler BIOVIA Discovery Studio Visualizer ile görselleştirilmiş ve ligandlar ile hERG kanalı arasındaki karmaşık dinamikler hakkında detaylı bilgiler sağlanmıştır. Bu bulguları desteklemek için ADMETlab2.0 kullanılmış, moleküllerin emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite (ADMET) ve fizikokimyasal profillerini değerlendirerek daha derin bir anlayış sunmuştur. Bulgular, metabolitlerin TdP riski üzerindeki çeşitli etkilerini ortaya koymaktadır. Bazı metabolitler, hERG inhibisyonu göstermez ve bu nedenle ana moleküllere (örneğin, terfenadin ile karşılaştırıldığında feksofenadin) kıyasla daha güvenli bir terapötik alternatif sunar. Aksine, desmetilastemizol (astemizole kıyasla) ve paliperidon (risperidona kıyasla) gibi metabolitler TdP riskini artırabilir. Çalışma, metabolitlerin benzersiz özelliklerinin ve hERG kanalı ile etkileşimlerinin torsadojenik potansiyellerini belirlemedeki önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, hem ana molekülleri hem de metabolitleri ve bunların hERG kanalıyla etkileşimlerini içeren entegre bir TdP risk tahmininin, ilaç güvenliğini ve hasta bakımını iyileştirmek için çok önemli olduğu sonucuna varmakta ve ilaç geliştirme ve değerlendirmede daha bütünsel bir yaklaşıma geçilmesini önermektedir.
Özet (Çeviri)
This study advocates for a comprehensive Torsades de Pointes (TdP) risk prediction, emphasizing the importance of considering both drug metabolites and parent molecules in their interactions with the hERG channel, crucial for cardiac rhythm regulation. The methodology employed includes an extensive literature review via Adverse Outcome Pathway (AOP)-helpFinder, followed by molecular docking studies using AutoDock and PatchDock to investigate the interactions between identified ligands and the hERG protein. The interactions were then visualized with BIOVIA Discovery Studio Visualizer, providing detailed insights into the complex dynamics between ligands and the hERG channel. To support these findings, ADMETlab2.0 was utilized, assessing the absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) and physicochemical profiles of the compounds, thereby offering a deeper understanding. Findings reveal diverse effects of metabolites on TdP risk. Some metabolites, do not display hERG inhibition and thus offer a safer therapeutic alternative to parent molecules (e.g., fexofenadine compared to terfenadine). Conversely, metabolites like desmethylastemizole (versus astemizole) and paliperidone (versus risperidone) may increase TdP risk. The study highlights the significance of metabolites' unique properties and interactions with the hERG channel in determining their torsadogenic potential. The study concludes that an integrated TdP risk prediction, incorporating both parent drugs and metabolites and their interactions with the hERG channel, is crucial for enhancing drug safety and patient care, suggesting a shift towards a more holistic approach in drug development and evaluation.
Benzer Tezler
- Genel anestezi uygulamalarında sevofluran ve desfluran'ın QT mesafesi üzerine olan etkilerinin kardiyo-elektrofizyolojik balans index ile değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of sevoflurane and desflurane on QT interval in general anesthesia applications with cardio-electrophysiological balance index
NİHAN HACİOĞLU TÜRKCÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Anestezi ve ReanimasyonSağlık Bilimleri ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IŞIL KARABEYOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ BETÜL GÜVEN AYTAÇ
- Manisa bölgesinde 'ST segment yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü' tanısı alan hastalarda kardiyovasküler risk faktörlerine göre koroner lezyonların dağılımının incelenmesi
Prediction of the significance of coronary arterial lesions by the assessment of the cardiovasular risk factors in patients with 'NON-ST elevated myocardial infarction' in Manisa region
EDA ÖZLEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
KardiyolojiCelal Bayar ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ RIZA BİLGE
- Travmatik beyin hasarlı çocuklarda klinik, elektrofizyolojik ve görüntüleme yöntemleri ile prognoz belirlenmesi
Prediction of prognosis by clinical, electrophysiological and imaging techniques in children with traumatic brain injury
AHMET YILDIRIM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜL SERDAROĞLU
- Prediction of the cutting forces for robotic grinding processes with abrasive mounted bits
Aşındırıcı taş kullanılan robotik taşlama proseslerinde kesme kuvvetlerinin tahmini
KEMAL AÇIKGÖZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Makine MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERHAN İLHAN KONUKSEVEN
- 3 KVA'lık kuru tip transformatörün sargı sıcaklık davranışının bulanık mantık yöntemi kullanılarak tahmini
Prediction of a 3 KVA dry type transformer winding temperature behavior using fuzzy logic method
BURAK DÖKMETAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiGazi ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İRES İSKENDER