Prediction of Torsades de Pointes associated cardiotoxicity using computational methods
Torsades de Pointes ile ilişkili kardiyotoksisitenin kompütasyonel yöntemlerle tahmini
- Tez No: 881372
- Danışmanlar: PROF. DR. AHMET AYDIN, DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLÇİN TUĞCU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Torsades de Pointes, hERG Blokajı, Kompütasyonel Toksikoloji, Moleküler Kenetlenme, Torsades de Pointes, hERG Blockade, Computational Toxicology, Molecular Docking
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 117
Özet
Bu çalışma, kardiyak ritmin düzenlemesi için hayati önem taşıyan hERG kanalı ile ilaç metabolitleri ve ana moleküllerin etkileşimlerini dikkate almanın önemini vurgulayarak kapsamlı bir Torsades de Pointes (TdP) risk tahminini savunmaktadır. Kullanılan metodoloji, Adverse Outcome Pathway (AOP)-helpFinder aracılığıyla geniş bir literatür incelemesini takiben, belirlenen ligandlar ve hERG proteini arasındaki etkileşimleri incelemek için AutoDock ve PatchDock kullanılarak yapılan moleküler kenetlenme çalışmalarını içerir. Daha sonra, etkileşimler BIOVIA Discovery Studio Visualizer ile görselleştirilmiş ve ligandlar ile hERG kanalı arasındaki karmaşık dinamikler hakkında detaylı bilgiler sağlanmıştır. Bu bulguları desteklemek için ADMETlab2.0 kullanılmış, moleküllerin emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite (ADMET) ve fizikokimyasal profillerini değerlendirerek daha derin bir anlayış sunmuştur. Bulgular, metabolitlerin TdP riski üzerindeki çeşitli etkilerini ortaya koymaktadır. Bazı metabolitler, hERG inhibisyonu göstermez ve bu nedenle ana moleküllere (örneğin, terfenadin ile karşılaştırıldığında feksofenadin) kıyasla daha güvenli bir terapötik alternatif sunar. Aksine, desmetilastemizol (astemizole kıyasla) ve paliperidon (risperidona kıyasla) gibi metabolitler TdP riskini artırabilir. Çalışma, metabolitlerin benzersiz özelliklerinin ve hERG kanalı ile etkileşimlerinin torsadojenik potansiyellerini belirlemedeki önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, hem ana molekülleri hem de metabolitleri ve bunların hERG kanalıyla etkileşimlerini içeren entegre bir TdP risk tahmininin, ilaç güvenliğini ve hasta bakımını iyileştirmek için çok önemli olduğu sonucuna varmakta ve ilaç geliştirme ve değerlendirmede daha bütünsel bir yaklaşıma geçilmesini önermektedir.
Özet (Çeviri)
This study advocates for a comprehensive Torsades de Pointes (TdP) risk prediction, emphasizing the importance of considering both drug metabolites and parent molecules in their interactions with the hERG channel, crucial for cardiac rhythm regulation. The methodology employed includes an extensive literature review via Adverse Outcome Pathway (AOP)-helpFinder, followed by molecular docking studies using AutoDock and PatchDock to investigate the interactions between identified ligands and the hERG protein. The interactions were then visualized with BIOVIA Discovery Studio Visualizer, providing detailed insights into the complex dynamics between ligands and the hERG channel. To support these findings, ADMETlab2.0 was utilized, assessing the absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) and physicochemical profiles of the compounds, thereby offering a deeper understanding. Findings reveal diverse effects of metabolites on TdP risk. Some metabolites, do not display hERG inhibition and thus offer a safer therapeutic alternative to parent molecules (e.g., fexofenadine compared to terfenadine). Conversely, metabolites like desmethylastemizole (versus astemizole) and paliperidone (versus risperidone) may increase TdP risk. The study highlights the significance of metabolites' unique properties and interactions with the hERG channel in determining their torsadogenic potential. The study concludes that an integrated TdP risk prediction, incorporating both parent drugs and metabolites and their interactions with the hERG channel, is crucial for enhancing drug safety and patient care, suggesting a shift towards a more holistic approach in drug development and evaluation.
Benzer Tezler
- Genel anestezi uygulamalarında sevofluran ve desfluran'ın QT mesafesi üzerine olan etkilerinin kardiyo-elektrofizyolojik balans index ile değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of sevoflurane and desflurane on QT interval in general anesthesia applications with cardio-electrophysiological balance index
NİHAN HACİOĞLU TÜRKCÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Anestezi ve ReanimasyonSağlık Bilimleri ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IŞIL KARABEYOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ BETÜL GÜVEN AYTAÇ
- Prediction of financial performance in İstanbul Stock Exchange: A comparative analysis
İstanbul Menkul Kıymetler Borsası finansal performans tahmini: Karşılaştırmalı analiz
ÖZGÜR TÜRETKEN
Yüksek Lisans
İngilizce
1999
İşletmeOrta Doğu Teknik Üniversitesiİşletme Ana Bilim Dalı
DR. SEZA DANIŞOĞLU RHOADES
- Prediction of learned despain in rats using artificial neural networks
Yapay sinir ağlarıyla sıçanlarda öğrenilmiş çaresizlik tahmini
İPEK ORUÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
1999
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. A. C. CEM SAY
- Prediction of failure of commercial banks in Turkey
Türkiye'deki ticari bankaların iflas tahminleri
BÜLENT YAĞLI
Yüksek Lisans
İngilizce
1996
Bankacılıkİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesiİşletme Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜLNUR MURADOĞLU
- Zihinsel ve işitme engelliler okullarında görev yapan yönetici ve öğretmenlerde tükenmişliğin kestirilmesi
Prediction of burnout levels of the teachers and administrators working in the special education schools for the hearing impaired and mentally retarded children
ÖMAY ÇOKLUK
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Eğitim ve ÖğretimAnkara ÜniversitesiÖzel Eğitim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BÜLBİN SUCUOĞLU
DOÇ. DR. NİLGÜN KÖKLÜ