Kanser tedavisi için potansiyel polo-benzeri kinaz 1 (plk1) inhibitörlerinin hesaplamalı yaklaşımlar ile belirlenmesi ve plk1 protein hedefinin biyomoleküler etkileşimleri
Identification of potential polo-like kinase 1 (plk1) inhibitors for cancer therapy by computational approaches, and biomolecular interactions of polo-like kinase 1 (plk1) protein target
- Tez No: 883925
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ FERAH CÖMERT ÖNDER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyokimya, Tıbbi Biyoloji, Biophysics, Biochemistry, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Sistem Biyolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 104
Özet
Serin/treonin ailesinden Polo-benzeri kinaz 1 (PLK1) hücre döngüsünün düzenli bir şekilde ilerlemesini sağlayan kinazdır. PLK1 birçok kanserde aşırı ifade edilir. PLK1'in aşırı ifadesinin düşürülmesi için mevcut inhibitörler yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, yeni ve etkili inhibitörlerinin keşfedilmesi gereklidir. Bu tez kapsamında kanser tedavisi için PLK1 hedefine yönelik inhibitör adaylarını belirlemek amacıyla Schrödinger Maestro ile küçük molekül kimyasal veri tabanları üzerinden yapı esaslı sanal tarama, moleküler yerleştirme, moleküler dinamik (MD) simülasyon, Moleküler Mekanik Genelleştirilmiş Born Yüzey Alanı (MM/GBSA) ve emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite (ADMET) hesaplamaları yapılmıştır. Moleküler yerleştirme sonucunda elde edilen yüksek bağlanma enerjisine sahip ligandlar sırasıyla STOCKIN-81106, STOCK1N-83714, STOCK1N-96501 ve bunların bağlanma enerjileri -11,538 kkal/mol, -11,214 kkal/mol, -11,104 kkal/mol olarak bulunmuştur. Ek olarak, hesaplamalı yaklaşımlar yardımıyla ilaç yeniden konumlandırma çalışması ile belirlenen onaylı ilaçların (Bikalutamid, Ezetimib, Ondansetron, Alfuzosin) in vitro antikanser etkinlik çalışması üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) MDA-MB-231 hücre hattında tek başına ilaç ve doksorubisin ve doğal ürünler (kersetin ve rutin) ile birlikte kullanılarak kombine terapi için gerçekleştirilmiştir. İn vitro sonuçlara göre Bikalutamid ve Ezetimib ilaç etken maddelerinin MDA-MB-231 hücre hattında düşük dozlarda sitotoksik etki gösterdiği belirlenmiştir. Potansiyel ilaçlar ile inhibitör adayları olarak ÜNMK kanserinde gerçekleştirdiğimiz çalışmalar Ezetimib ve Bikalutamid'in kombine terapide kullanımı için umut vadetmektedir. Sonuç olarak, hesapsal yöntemler ile potansiyel PLK1 inhibitörleri tanımlanmıştır ve ayrıca bilinen onaylı ilaçlar kullanılarak kombine terapi için in vitro sitotoksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, sistem biyolojisi yaklaşımı ile PLK1 hedefinin ilişkili olduğu genler arasındaki protein-protein etkileşimleri analiz edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Polo-like kinase 1 (PLK1), which belongs to the Serine/Threonine family, is a kinase that ensures the orderly progression of the cell cycle. PLK1 is overexpressed in many cancers. Current inhibitors are insufficient to reduce overexpression of PLK1. Therefore, it is need to discovery of new and effective inhibitors. Within the scope of this thesis, structure-based virtual screening through small molecule chemical databases, molecular docking, molecular dynamics (MD) simulation, Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM/GBSA), and absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADMET) calculations were performed. As a result of molecular docking studies, the ligands STOCKIN-81106, STOCK1N-83714, and STOCK1N-96501 with high binding energies were obtained, respectively, and their binding energies were found to be -11,538 kcal/mol, -11,214 kcal/mol, -11,104 kcal/mol. In addition, in vitro anticancer activity study of the selected approved drugs (Bicalutamide, Ezetimibe, Ondansetron, Alfuzosin) determined by the help of computational approaches was carried out by using alone drug, and the combination with doxorubicin and natural products (quercetin and rutin) in triple negative breast cancer (TNBC) MDA-MB-231 cell line for combine therapy. According to obtained in vitro results, it was determined that Bicalutamide and Ezetimibe had a cytotoxic effect at low doses in MDA-MB-231 cell line. Our results with potential drugs as inhibitor candidates in TNBC cells are promising for the use of Ezetimibe and Bicalutamide in combined therapy. As a result, potential PLK1 inhibitors have been identified by computational methods, and in vitro cytotoxicity studies for combine therapy by using known approved drugs have been performed. Additionally, protein-protein interactions between genes associated with the PLK1 target were analyzed using a systems biology approach.
Benzer Tezler
- The determination of changes in HOTAIR, TINCR, and AOC4P expression levels by means of qRT-PCR following laser photobiomodulation of 660nm laser irradiation on A549 lung cancer and HCT116 colon cancer cell lines
Başlık çevirisi yok
HUSSEIN ABED
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HAKAN SOLMAZ
- Combinational therapy of photobiomodulation and chemotherapy drug (gemcitabine) on colorectal and lung cancer cell lines
Başlık çevirisi yok
RUYA MAMOORI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKAN SOLMAZ
- Applications of the multifunctional magnetic nanoparticles for development of molecular therapies for the breast cancer
Çok fonksiyonlu manyetik nanoparçacıkların meme kanseri için moleküler tedavilerin geliştirilmesinde uygulanması
ELİF AŞIK
Doktora
İngilizce
2015
BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NÜLÜFER TÜLÜN GÜRAY
PROF. DR. MÜRVET VOLKAN
- SCARA5 reseptörünün SRCR bölgesinin hesaplamalı yapısal modellenmesi ve bilgisayar temelli ilaç tasarım yöntemi kullanılarak geliştirilecek reseptör bloker'ının MCF-7 insan meme kanser hücre hattındaki sitotoksik etkilerinin in vitro araştırılması
Computational structural modelling of the SRCR region of the SCARA5 receptor and in vitro investigation of the cytotoxic effects of a receptor blocker developed by using computer-based drug design method in MFC7 human breast cancer cell line
ORHAN KOÇAK
- Quantifaction of polymer-cell adhesion force using atomic force microscopy for tumor targeting
Tümör hedefleme için atomik kuvvet mikroskobu kullanarak polimer-hücre adezyon kuvvetinin ölçümü
ÖZGÜN VATANSEVER
Doktora
İngilizce
2023
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET SAYIP EROĞLU
PROF. DR. HÜSEYİN ÇİÇEK
