Geri Dön

Yeni nesil antifungal madde yüklü kolloidal sistemlerin tasarlanması ve fungal keratit tedavisinde etkinliğinin incelenmesi

Design of new generation antifungal agent-loaded colloidal systems and investigation of their effectiveness in the treatment of fungal keratitis

  1. Tez No: 898930
  2. Yazar: BEYZA ŞAHİNÖZÜ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. EVREN HOMAN GÖKÇE
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Göz Hastalıkları, Pharmacy and Pharmacology, Eye Diseases
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 323

Özet

Fungal keratit, korneada gelişen fungus kaynaklı enfeksiyondur. Tedavi edilmediğinde körlüğe kadar gidebilen, tanı ve tedavisi oldukça zor bir enfeksiyon olan fungal keratit, ülkemizde vorikonazol intravenöz flakonlar serum fizyolojik ile sulandırılarak endikasyon dışı yöntemler ile tedavi edilmektedir. Fungal keratitin tedavisinde en sık kullanılan ajanlar vorikonazol, flukonazol, natamisin ve amfoterisin B'dir. Vorikonazol bu ajanlar arasında göze daha iyi nüfuz etmesi ve tedavi etkinliğinin daha yüksek olması gibi nedenlerle diğer ajanlara nazaran daha çok tercih edilmektedir. Ancak anormal görme, renk görmedeki değişiklikler, fotofobi ve ışığa duyarlılık gibi ciddi yan etkileri vorikonazolün klinik kullanımını kısıtlamaktadır. İntravenöz kullanım amaçlı tasarlanmış olan flakon veya ampullerin endikasyon dışı kullanımlarının en büyük dezavantajları gözde kalış süresinin kısa olması, etkin maddenin gözden hızla uzaklaştırılması, göze geçişin düşük olması ve dolayısıyla biyoyararlanımın ve tedavi etkinliğinin düşük olmasıdır. Izavukonazol, FDA tarafından 2015 yılının Mart ayında ve EMA tarafından aynı yılın ekim ayında invaziv aspergilloz ve mukormikozis tedavisi için onaylanmış en yeni ikinci nesil, geniş spektrumlu triazol antifungaldir. ISC, lipofilik yapılı ve sudaki çözünürlüğü oldukça düşük olan bir moleküldür. Bu nedenle izavukonazonyum tuzu şeklinde bir ön ilaç geliştirilmiş ve bu sayede suda çözünür bir form elde edilmiştir. EMA tarafından 2015 yılında alınan onayın ardından CRESEMBA® isimli ISC'nin ilk ve tek ticari preparatı piyasaya sunulmuştur. Cresemba® müstahzarı izavukonazonyum sülfat ön ilacını içerir ve hem oral hem de intravenöz formu bulunmaktadır. ISC ön ilaç formunda kullanıldığında plazma esterazları ile aktif form olan ISC'ye dönüşür ve biyoyararlanımı %98'e kadar ulaşır. Ancak gözde plazma esterazları bulunmadığından ISC'nin ön ilaç olarak kullanılması mümkün değildir. Bu nedenle bu tez çalışmasında oftalmik preparatların hazırlanmasında ISC molekülü tercih edilmiştir. ISC, Biyoklasifikasyon (BCS) sisteminde Class 2 olarak sınıflandırılmış bir maddedir. ISC'nin sudaki düşük çözünürlüğü formülasyon tasarlanmasında karşılaşılan en büyük zorluk olmuştur. Bu engeli aşabilmek amacıyla ise bu tez çalışmasında lipofilik molekülleri yüksek bir verimle enkapsüle edebilen niozom, NLC ve SLN gibi yeni nesil ilaç taşıyıcı sistemler çalışılmıştır. Kolajen, korneanın büyük çoğunluğunu oluşturan doğal yapılı bir protein polimeridir. Yara iyileşmesinde ve dokuların yenilenmesinde katkı sağlayan kolajen molekülleri, çalışmamızda gözde kalıcılığın ve tedavi etkinliğinin arttırılması amacıyla ilaç taşıyıcı sistemlere yüzey modifikasyonu ile bağlanmıştır. Kolajen modifikasyonunun yapılması amacıyla DSPE-PEG-COOH, EDC ve Sülfo-NHS çapraz bağlayıcı ajanları kullanılmış ve modifikasyonun gerçekleştiği BCA Analizi ile, NMR, FT-IR ve DSC spektrumları ile ve AFM, TEM, Kriyo-TEM gibi görüntüleme teknikleri ile gösterilmiştir. Denenen bir çok niozom, SLN ve NLC formülasyonları arasından ince film hidrasyonu yöntemi ile hazırlanan ve yüksek basınçlı homojenizatör yardımıyla homojenize edilen, Span 20 yüzey etkin maddesi (YEM) ve kolesterol yardımıyla hazırlanan F9 niozom formülasyonu ile, Ultraturrax ve prob sonikatör yardımıyla hazırlanıp yüksek basınçlı homojenizatör yardımıyla homojenize edilen, Compritol HD5 ATO, Tween 80 ve Poloxamer 188 yardımıyla elde edilen F13A SLN formülasyonu ve aynı şekilde hazırlanan ve Mygliol içeren F5C NLC formülasyonu ideal seçilmiştir. Kolajen yüzey modifikasyonu ve ISC'nin yapıya katılması ise bu formülasyonlar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan tüm formülasyonlar pH, temas açısı, yüzey gerilimi, reoloji, zeta potansiyeli, partikül boyutu, polidispersite indeksi, FT-IR, NMR, DSC, AFM, TEM, yükleme etkinliği, BCA, mikrobiyal etkinlik, salım ve geçiş profilleri açısından değerlendirilmiştir. Yapılan bu çalışmaların ardından hücre kültürü çalışmaları ve in-vivo deneyler gerçekleştirilmiştir. Elde edilen tüm bu verilerin ışığında ise ideal formülasyon olarak kolajen modifikasyonu yapılmış ve ISC içeren F9coll-ISC niozom formülasyonu seçilmiştir.

Özet (Çeviri)

Fungal keratitis is an infection of the cornea caused by fungi. When left untreated, it can lead to blindness and is a highly challenging infection to diagnose and treatment. In our country, fungal keratitis is often treated off-label by diluting voriconazole intravenous vials with saline solution. The most commonly used agents in the treatment of fungal keratitis are voriconazole, fluconazole, natamycin, and amphotericin B. Voriconazole is preferred over other agents due to its superior ocular penetration and higher therapeutic efficacy. However, serious side effects such as abnormal vision, changes in color perception, photophobia, and light sensitivity limit the clinical use of voriconazole. The major disadvantages of off-label use of vials or ampoules designed for intravenous use include a short residence time in the eye, rapid elimination of the active ingredient from the eye, low ocular penetration, and consequently low bioavailability and therapeutic efficacy. Isavuconazole (ISC) is a new second-generation, broad-spectrum triazole antifungal approved by the FDA in March 2015 and by the EMA in October of the same year for the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis. ISC is a lipophilic molecule with very low water solubility. Therefore, a prodrug in the form of isavuconazonium salt has been developed to obtain a water-soluble form. Following the approval by the EMA in 2015, ISC's first and only commercial preparation, Cresemba®, was introduced to the market. Cresemba® contains the prodrug isavuconazonium sulfate and is available in both oral and intravenous forms. When used as a prodrug, ISC is converted into its active form by plasma esterases, achieving bioavailability of up to 98%. However, since plasma esterases are not present in the eye, it is not possible to use ISC as a prodrug in ophthalmic preparations. For this reason, the ISC molecule was chosen for the preparation of ophthalmic formulations in this thesis study. ISC is classified as a Class 2 substance in the Biopharmaceutics Classification System (BCS). The low water solubility of ISC is the major challenge encountered in the formulation design. To overcome this obstacle, novel drug delivery systems such as niosomes, NLC (nanostructured lipid carriers), and SLN (solid lipid nanoparticles) capable of encapsulating lipophilic molecules with high efficiency were studied in this thesis. Collagen is a natural protein polymer that constitutes the majority of the cornea. Collagen molecules, which contribute to wound healing and tissue regeneration, were attached to the drug delivery systems in our study through surface modification to enhance ocular retention and therapeutic efficacy. For the collagen modification, DSPE-PEG-COOH, EDC, and Sulfo-NHS cross-linking agents were used, and the modification was confirmed through BCA analysis, NMR, FT-IR, DSC spectra, and imaging techniques such as AFM, TEM, and Cryo-TEM. Among the various niosome, SLN, and NLC formulations tested, the following were selected as ideal: F9 niosome formulation, prepared using the thin-film hydration method and homogenized with a high-pressure homogenizer, containing Span 20 surfactant (SAA) and cholesterol; F13A SLN formulation, prepared with Compritol HD5 ATO, Tween 80, and Poloxamer 188, using Ultraturrax and probe sonicator, and homogenized with a high-pressure homogenizer; and F5C NLC formulation, prepared similarly and containing Mygliol. Collagen surface modification and ISC incorporation were performed on these formulations. All prepared formulations were evaluated in terms of pH, contact angle, surface tension, rheology, zeta potential, particle size, polydispersity index, FT-IR, NMR, DSC, AFM, TEM, loading efficiency, BCA, microbial efficacy, release and permeation profiles. Following these studies, cell culture studies and in-vivo experiments were conducted. In light of all the data obtained, the F9coll-ISC niosome formulation with collagen modification and ISC was selected as the ideal formulation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    584705

    Yeni nesil teknikler kullanılarak hazırlanan propolis ekstraktlarının fitokimyasal özelliklerinin ve antioksidan kapasitelerinin karşılaştırılması

    Propolis extracted by using new generation techniques comparison of physchemical properties and antioxidant capacity

    SABİHA KAYABAŞI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Gıda MühendisliğiBayburt Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ENES DERTLİ

    DR. ÖĞR. ÜYESİ NESRİN ECEM BAYRAM

  2. Tez No

    898361

    Veteriner hekimlikte yaygın olarak kullanılan enrofloksasin ve ketokonazolün yeni nesil immobilizasyon tekniği kullanılarak farklı metallerle kombinasyonu sağlanarak antimikrobiyal etkinliklerinin geliştirilmesi

    Enhancing antimicrobial activity of enrofloxacin and ketoconazole, commonly utilized in veterinary medicine, through combination with various metals using new generation immobilization technique

    MUHAMMET HAYDAR UYSAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Veteriner HekimliğiAnkara Üniversitesi

    Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ BİLGİLİ

  3. Tez No

    323855

    Nanolif yara örtücü yüzeylerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    Development and characterization of nanofiber wound dressings

    ZARİFE DOĞAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Tekstil ve Tekstil Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Tekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ DEMİR

  4. Tez No

    181532

    Yeni sentezlenmiş bazı pirazolin eklenmiş triazol türevlerinin antimikrobiyal aktivite ve toksisitelerinin belirlenmesi

    Determination of some new synthesized pyrazoline adjoint triazol derivate's antimicrobial activity and toxicities

    CEM KARAEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    BiyolojiAnadolu Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    ÖĞR. GÖR. MUHİTTİN ARSLANYOLU

  5. Tez No

    511699

    Investigation of antimicrobial resistance in wild-type and stress-resistant Saccharomyces cerevisiae strains

    Yaban-tip ve strese dirençli Saccharomyces cerevisiae suşlarında antimikrobiyal dirençliliğinin incelenmesi

    RIZIQ NAHIDH ISMAEEL ALSAMAWI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEYNEP PETEK ÇAKAR

Geri Dön