Geri Dön

Piridazinon-üre türevi yeni bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerine çalışmalar

Studies on synthesis and biological activity of novel pyridazinon-urea derivatives

PDF İndir

  1. Tez No: 902594
  2. Yazar: AROOJ BAKHT
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 93

Özet

Amaç: Araşidonik Asit (ARA), siklooksijenazlar (COX'lar), lipoksijenazlar (LOX'lar) ve sitokrom P450'ler (CYP'ler) tarafından metabolize edilen bir çoklu doymamış yağ asididir. Bu süreç, prostaglandinler, prostasiklin, lipoksinler ve lökotrienler gibi güçlü pro-enflamatuar mediatörlerin üretimine yol açar. COX enzim yolağı, prostaglandinler ve tromboksan üretiminden sorumludur. LOX enzimleri ise ARA'dan pro-enflamatuar lokotrienler üretiminde kilit rol oynar. Büyük ölçüde enflamasyonla ilişkilendirilen COX ve LOX yolakları, ilaç aday molekül geliştirilmesi amacıyla kapsamlı bir şekilde incelenmiştir ve ciddi yan etki profillerine rağmen çok sayıda COX inhibitörü ve daha az sayıda LOX inhibitörü ilaç antienflamatuar tedavide kullanılmaktadır. ARA metabolizasyonun üçüncü kolu olan CYP450 yolağı ise epoksidaz enzimler aracılığıyla kardiyoprotektif, vazodilator, antinosiseptif ve anti-enflamatuar etkinlik gösteren epoksieikosatrienoik asitlerin (EET) oluşumunda görev almaktadır. Analjezik ve antienflamatuvar aktivitelere sahip bu yağ asitleri normal şartlar altında çok kısa ömurlü moleküller olup çözünür epoksit hidrolaz (sEH) enzimi ile inaktif dihidroksieikosatrienoik asit (DHET) türevlerine dönüşmektedir. Bu nedenle sEH enzimi inhibisyonu ile endojen EET seviyelerinin etkin şekilde korunması sağlanarak enflamasyon ve ilişkili kardiyovaskuler, merkezi sinir sistemi ve metabolik hastalıklar için yeni tedavi yöntemleri geliştirilebileceği öngorülmektedir. Bu bilgiler ışığında terminal piridazinon grubu taşıyan fenil benzil üre özgün iskeletine sahip bileşik 14 tasarlanarak bu tez kapsamında sentezlenmiştir. İnsan sEH enzimi üzerindeki inhibitör etkinliği test edilen bileşik 14'ün güçlü bir inhibitor etki gösterdiği belirlenmiştir (IC50 = 0,68 nM). Bu tez kapsamında ise rasyonel medisinal kimya yaklaşımlarıyla bileşik 14'ten hareketle yeni türevlerin tasarımı, sentezi ve yapı etki ilişkisinin incelenmesi amaçlanmıştır. Giriş: Biyoaktif lipitlerin oluşmasında önemli bir yere sahip ARA metabolizma yolağında yer alan EET'ler, proinflamatuar özelliklere sahip mediyatörlerdir. Bu mediyatörler fizyolojik şartlarda daha az aktif DHET'ler sEH enzimi kataliziyle parçalarak bu etkinliklerini kaybederler. Dolayısıyla karaciğer, böbrek, bağırsak, damar sistemi ve merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere çeşitli dokularda yaygın olarak ifade edilen ve çoklu fizyolojik süreçlerdeki önemli bir bileşen olan sEH enzimi, EET'leri DHET'lere dönüştürerek kardiyovasküler koruma, anti-inflamatuar özellikler ve pro-anjiyojenik etkiler dahil olmak üzere yararlı etkilerini azaltır. Bu durum sEH enziminin inhibisyonunu, EET'lerin yararlı etkilerini stabilize ederek nöropatik ağrı, diyabet, nörodejeneratif rahatsızlıklar, hipertansiyon ve ateroskleroz gibi çeşitli hastalıklar için umut verici bir terapötik yaklaşım haline getirebilmektedir. X-ışını kristalografisi ve kriyo-elektron mikroskobu gibi yapısal biyolojideki son gelişmeler, sEH enziminin üç boyutlu yapısını açıklığa kavuştuşturmada önemli rol oynamıştır. Bu çalışmalarda ise enzimin iki ayrı alandan oluştuğu tespit edilmiştir. Bu alanlar, asıl hidrolaz aktiviteden sorumlu olan C-terminal epoksit hidrolaz (EH) alanını ve fosfataz aktivitesine sahip daha küçük N-terminal alanlardır. N-terminal alanının fosfataz aktivitesi daha az anlaşılması ile birlikte, bu alanın, bakteriyel halo asit dehalogenaz ile dizi benzerlikler taşımasının yanında farklı yapısal özellikler de sergilediği ve kesin fizyolojik rolünün anlaşılmasına yönelik çalışmalar devam ettiği söylenebilir. Gerçekleştirilen araştırmalarda, bu alanın enzimin hücre içindeki işlevini ve etkileşimlerini etkileyebileceğini, potansiyel olarak hücresel sinyal yollarını modüle edebileceğini veya diğer proteinlerle etkileşime girebileceğini göstermektedir. Bazı hipotezler, bu aktivitenin hücresel sinyal yollarının düzenlenmesinde veya diğer proteinlerle etkileşime girmede yer alabileceğini ve enzimin hücresel süreçlerdeki daha geniş rolüne katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir. Bu bölgenin sEH'nin genel işlevselliğine katkısını anlamak, fizyoloji ve hastalıklarla ilgili rolünün yeni yönlerini ortaya çıkarabilir. C-terminal alanı ise, hem enzimin epoksit hidrolaz aktivitesi hem de genel kararlılığı için önemlidir. sEH enzimi üzerinde gerçekleştirilen yapısal çalışmalar, enzimin katalitik aktivitesinde belirli amino asit kalıntılarının önemini ortaya çıkarmıştır. sEH'nin C-terminal epoksit hidrolaz (EH) bölgesini daha küçük olan N-terminal bölgeye bağlayan prolin açısından zengin bir bağlantı (linker) bulunmaktadır. C-terminal bölge, sadece enzimin epoksit hidrolaz aktivitesi için değil, aynı zamanda yapısal stabilitesi için de önemlidir. Yapısal biyolojideki son gelişmeler, özellikle X-ışını kristalografisi ve kriyo-elektron mikroskobu, sEH'nin üç boyutlu yapısı ve katalitik fonksiyonlarının mekanizmaları hakkında ayrıntılı bilgiler sağlamıştır . Bu çalışmalar, C-terminal bölgenin enzimin genel yapısını korumak ve epoksit hidrolizini verimli hale getirmek için gerekli olan katalitik kalıntıların doğru hizalanmasını sağlamak açısından merkezi bir rol oynadığını ortaya koymuştur. sEH'nin her iki bölgesine yönelik araştırmaların sürdürülmesi, enzimin hücresel süreçlerdeki rolünü ve potansiyel bir terapötik hedef olarak önemini tam olarak anlamak için gerekli olacaktır. Ayrıca, modern görüntüleme teknikleri tarafından sağlanan ayrıntılı yapısal bilgiler, sEH aktivitesini terapötik amaçlarla düzenlemeyi hedefleyen yüksek özgüllüğe sahip inhibitörlerin geliştirilmesini bilgilendirmeye devam edecektir.sEH inhibitörlerinin tasarımı, bağlanma afinitesi ve özgüllüğünü artıran belirli farmakoforların dahil edilmesine dayanır. Bu inhibitörlerdeki ana farmakoforlar, genellikle enzimin aktif bölgesindeki kilit kalıntılarla polar etkileşimler için kritik olan amid ve üre bazlı motifler içerir. Özellikle üre bazlı motiflerin, enzimin doğal substratlarını taklit ettiği ve güçlü bir bağlanma ile etkili inhibisyon sağladığı gösterilmiştir .Özellikle, Tyr381, Tyr465 ve Asp333 gibi amino asitler sEH enziminin katalitik cebini oluşturmaktadır. sEH inhibitörlerinin geliştirilmesi, bağlanma afinitesini ve özgüllüğünü artırmak için spesifik farmakoforların entegre edilmesini içerir. Üre, amit ve karbamat gibi gruplar katalitik cep ile ile etkileşim oluşturma potansiyeline sahiptir. Bu bağlanma potansiyeli, üre, karbamat ve amit türevlerinin güçlü ve geri dönüşümlü sEH inhibitörü olarak ilaç geliştirme sürecinde önemli rol oynamasını sağlamaktadır. Bu doğrultuda geliştirilen glisidoller ve kalkon oksitler gibi ilk sEH inhibitörleri güçlü inhibisyon etkisine ancak hızlı metabolik inaktivasyonla sınırlanan bileşikler olmuştur. Sonrasında geliştirilen üre türevi bileşikler ise, enzimin aktif bölgesine karşı yüksek bağlanma afinitesi ve özgüllüğü nedeniyle güçlü sEH inhibitörleri olarak erken dönem bileşikleri oluşturmaktadır. Bu inhibitörler, sEH enziminin doğal substratlarını taklit ederek EET hidrolizini etkili bir şekilde engellemektedir. Ancak, bu inhibitörlerin de hidrofobik bileşenleri, onları aktif bölge içinde stabilize ederken, genellikle zayıf çözünürlük ve düşük biyoyararlanımla sonuçlanmış ve ilaç geliştirme için zorluklar yaratmıştır. Bu nedenle üre bazlı inhibitörleri modifiye etmek, farmakokinetik özelliklerini iyileştirerek ve bunları klinik uygulamalar için uygun hale getirebilmek ilaç geliştirme sürecinin amaçları arasında olmuştur. Bu durum iyileştirilmiş farmakokinetik profillere ve hedef seçiciliğe sahip daha kararlı ve etkili ikinci nesil inhibitörlerin geliştirilmelerine yol açmıştır. Bu inhibitörlerin başarısı ise, bağlanma afinitesini, seçiciliği, metabolik stabiliteyi ve biyoyararlanımı iyileştiren moleküler yapıları içindeki ikincil farmakoforların optimizasyonuna atfedilmiştir. Bileşiklerin hidrofobik karakterdeki aktif ceple etkileşimi sağlayacak lipofilik karakterleri ile çözünürlüğü dengelemek bir zorluk yaratsa da birincil farmakofordan yaklaşık 7 Å uzaklıkta bulunan ikincil farmakoforların, sEH inhibitörlerinin bağlanma afinitesini ve çözünürlüğünü iyileştirmede önemli katkısı olmuştur. Bu değişikliklerin, oral biyoyararlanım ve yarı ömür dahil olmak üzere gücü, seçiciliği ve farmakokinetik özellikleri artırmaya yardımcı olduğu gösterilmiştir. Yaklaşık 17 Å uzaklıkta bulunan üçüncül farmakoforlar ise, enzim etkileşimlerini daha da stabilize ettiği ve farmakokinetiği iyileştirdiği düşünülmektedir. Alkil zincirleri ve siklik yapılar gibi bağlayıcılar ise bu farmakoforları birbirine bağlayarak kararlılığı ve özgüllüğü etkilemektedir. Sonucunda, bu farmakoforları taşıyan AUDA gibi üre bazlı inhibitörler hayvan modellerinde gelişmiş çözünürlük ve terapötik etkinlik göstermiştir. AUDA ve türevleri, iyileştirilmiş farmakokinetik ve biyolojik aktivite göstererek sEH inhibitörü gelişimini önemli ölçüde ilerletmiştir. Örneğin, AUDA, enzimle hidrofobik etkileşimleri artıran bir adamantil grubu içerirken, bir karboksil grubu çözünürlüğü ve stabiliteyi iyileştirerek daha iyi oral biyoyararlanım ve sürdürülebilir terapötik etkilere yol açmıştır. Dolayısıyla bu bileşikler, daha önceki inhibitörlere kıyasla üstün stabilite ve etkinlik göstermiş ve terapötik potansiyellerine ilişkin daha ayrıntılı araştırmalara olanak sağlamıştır. AUDA ve benzer bileşiklerdeki değişiklikler, metabolik stabiliteyi artırmayı ve hızlı inaktivasyonu azaltmayı, hipertansiyon, inflamasyon ve metabolik bozukluklar gibi durumlarda uygulamalarını genişletmek amaçlamıştır. Örneğin, üre türevi AUDA-BE gibi bileşikler iskemik inme ve diğer inflamatuvar durumların tedavisinde potansiyel göstermiştir. Klinik öncesi çalışmalar, bu inhibitörlerin aterosklerozda sonuçları iyileştirebileceğini, enfarktüs boyutunu azaltabileceğini ve nöroprotektif etkilere sahip olabileceğine değinmektedir. t-AUCB ve TPAU gibi bileşikler ise adamantil grupları ve üçüncül farmakoforlarıyla iyileştirilmiş biyolojik etkinlik, çözünürlük ve metabolik stabilite göstermektedir. Bu cesaret verici sonuçlara rağmen, insan fizyolojisinin karmaşıklığı ve klinik denemelerin kapsamlı doğası nedeniyle bu faydaları klinik uygulamaya aktarmak zordur. Farklı hayvan modelleri arasındaki etkinlikteki değişkenlik, insan hastalıklarını doğru bir şekilde yansıtan modellerin dikkatli bir şekilde seçilmesi ihtiyacını vurgular. Ek olarak, insan hastalıklarının karmaşıklığı ve bireysel tepkiler, güvenliği ve etkinliği doğrulamak için titiz klinik denemeler gerektirir. Örneğin bir üre türevi olan Arête Therapeutics tarafından geliştirilen AR9281 ise, tip 2 diyabet ve hipertansiyon için klinik öncesi modellerde oldukça etkili olmasına rağmen, kısa yarı ömür ve optimum olmayan güç gibi sorunlar nedeniyle insan deneylerinde başarıya ulaşamamıştır. Yapı-aktivite ilişkisi (YEİ) çalışmaları ve hesaplamalı modelleme ve yüksek verimli tarama alanındaki gelişmeler, sEH inhibitörlerinin optimizasyonunu kolaylaştırmıştır. Bu yaklaşımlar, performansı, çözünürlüğü ve farmakokinetiği geliştirmek için kimyasal özelliklerin rafine edilmesine ve çeşitli tasarım stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olmaktadır. Biyoizosterizm bu stratejilerden biridir ve üre türevlerinin yanısıra bir üre biyoizosteri olan amit türevi bileşiklerin de etkili ve ilaç olabilir özellikleri iyileştirilmiş sEH inhibitörleri olarak karşımıza çıkmaktadır. Örneğin, GlaxoSmithKline tarafından geliştirilen amit bazlı bir inhibitör olan GSK-2256294, hipertansiyon ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisi için klinik çalışmalara ilerlemiş ve bu inhibitörlerin terapötik potansiyelini göstermiştir. sEH inhibitörlerinin çok çeşili alanlarda etki potansiyeli taşıdığı görülmektedir. Bu inhibitörlerin özellikle inflamatuar yanıtları düzenlemede ve felç ve miyokard enfarktüsünde görülen iskemi-reperfüzyon hasarı gibi durumlardan kaynaklanan hasarı azaltmada umut vadettiği söylenebilmektedir. Klinik öncesi modellerde, sEH inhibitörleri oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltarak doku hasarını azaltmada ve iyileşmeyi iyileştirmede etkili olmuştur. İskemi-reperfüzyon hasarının ötesinde, sEH inhibitörleri KOAH, astım, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ve pankreatit dahil olmak üzere bir dizi inflamatuar bozukluğu tedavi etme potansiyeline sahiptir. Kalp yetmezliği, sEH inhibitörlerinin hem hayvan çalışmaları hem de insan genetik araştırmaları tarafından desteklenen önemli bir umut vaat ettiği bir başka alandır. Bu inhibitörlerin hayvan modellerinde kardiyak fonksiyonu iyileştirdiği ve semptomları azalttığı gösterilmiştir ve genetik çalışmalar sEH varyasyonlarının kalp yetmezliği riskini etkileyebileceğini öne sürmektedir. Ancak, bu inhibitörleri kalp yetmezliği için ilerletmek önemli düzenleyici engellerin aşılmasını gerektirir. sEH inhibitörleri PDE4 ve PDE5 inhibitörleri gibi fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleriyle birleştirmek umut verici bir strateji sunar. Antiinflamatuar etkileriyle bilinen PDE4 inhibitörleri ve vazodilatasyon ve erektil fonksiyonu iyileştiren PDE5 inhibitörleri, sEH inhibitörlerinin mekanizmalarını tamamlayabilme potansiyelini taşımaktadır. Bu kombinasyon, genel tedavi etkinliğini artırabilir ve tipik olarak yüksek doz PDE inhibitörleriyle bağlantılı olan yan etkileri azaltabilir. Örneğin, PDE4 inhibitörleri KOAH ve IBD gibi kronik inflamatuar hastalıkların yönetiminde sEH inhibitörleriyle sinerjik olarak çalışabilirken, PDE5 inhibitörleri vasküler fonksiyonu ve erektil disfonksiyonu iyileştirebileceği düşünülmektedir. İlaç taşıyıcı sistem teknolojilerindeki ilerlemeler ise son yıllarda sEH inhibitörlerinin etkinliğini arttırmaktadır. Lipozomlar ve nanopartiküller gibi nanopartikül bazlı sistemler, yan etkileri en aza indirirken terapötik etkiyi iyileştirerek belirli dokuları hedefleyebilmektedir. sEH inhibitörlerini hedef moleküllere bağlayan özel ilaç konjugatları, istenen hücrelere veya dokulara hassas dağıtım sağlayabilir. Hidrojeller gibi yeni ortaya çıkan yöntemler, kontrollü salınım sunarak terapötik seviyeleri korur ve hasta uyumunu iyileştirir. İlaçları biyolojik sinyallere veya çevresel koşullara göre salımını sağlayan uyaranlara duyarlı sistemler, tedaviye kişiselleştirilmiş bir yaklaşım sağlayabilmektedir. Mevcut sEH inhibitörlerini yeniden kullanmak ise, yeni terapötik uygulamaları keşfetmenin stratejik ve maliyet açısından etkili bir yoludur. Araştırmacılar, mevcut sEH inhibitörlerini çeşitli hastalık hedeflerine karşı tarayarak, diyabetik nefropatiyi yönetmek gibi yeni kullanımlar belirlenebileceği düşünmektedir. Bu yaklaşım, bilinen güvenlik profillerine sahip mevcut ilaçları kullanarak geliştirme maliyetlerini ve süresini azaltırak potansiyel olarak yeni tedavilerin kullanılabilirliğini hızlandırabilecektir. Sonuç olarak, sEH inhibitörlerinin keşfi önemli terapötik potansiyele sahip dinamik bir alandır. Son yıllarda, mevcut sınırlamaların üstesinden gelmek amacıyla rasyonel tasarım stratejileri ve farmakokinetik iyileştirmeler sonucu geliştirilen yeni inhibitörlerin laboratuvardan klinik uygulamalara ilerlerlemesini hızlandırmak hedeflenmekte ve bu hedef doğrultusunda sürekli araştırma ve stratejik işbirlikleri gerçekleştirilmesi esas alınmaktadır. Malzemeler ve Yöntemler: Bu tez çalışması kapsamında; ara ve final bileşiklerin kimyasal sentez çalışmalarında analitik saflıkta çözücüler kullanılmıştır. İlgili kimyasallar ve çözücüler ABCR (Almanya), Sigma-Aldrich ve Merck (Almanya) ve BLDPpharm (Çin) firmalarından sağlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal sentez çalışmaları ve saflık kontrol testleri ince tabaka kromatografisi (TLC) ile gerçekleştirilmiş olup bu çalışmalarda Silika Jel GF254 plakaları (Merck) kullanılmıştır. TLC çalışmalarında çözücü sistemi olarak %90 diklorometan: %10 metanol, %80 diklorometan: %20 metanol ve %70 diklorometan: %30 etil asetat tercih edilmiştir. Silika jel katmanlarındaki lekelerin tespiti, 254 ile 366 nm arasındaki dalga boylarına sahip ultraviyole ışık kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Final bileşiklerin saflaştırma işlemlerinde ise Flash kromatografi sistemi uygulanmıştır. Flash kromatografi sistemi olarak; Teledyne ISCO Combiflash ve ultraviyole (UV) dedektörlü BUCHI Reveleris Combiflash Otomatik Flash Kromatografi Sistemi kullanılmıştır. Bu sistemlerde, sabit faz olarak, 12g ve 24g RediSep silika kolonları ve hareketli faz olarak diklorometan ve metanol gradyan çözücü sistemi tercih edilmiştir. Bileşiklerin saflığını doğrulamak için TLC ve UPLC/MS-TOF (LCMS) analizleri yapıldı. Ara ve final bileşiklerin sentezleri literatürde yer alan yöntemlere uygun şekilde gerçekleştirildi. Sentez için, öncelikle 4-nitroasetofenondan iki basamakta gerçekleşen piridazinon halkasını kapatma ve hemen sonrasında bir uygulanan redüksiyon reaksiyonu ile amin türevi ara başlangıç maddesi elde edildi. İlgili benzilamin tuzlarının katım ürünlerinin hazırlanmasını takiben amin türevi ara başlangıç maddesi ile bazik ortam koşullarına mikrodalga reaktörü kullanılarak gerçekleştirilen reaksiyonda üre türevi final bileşiklere ulaşıldı. Amit türevi bileşikler ise ilgili fenilasetik asit türevlerinin ilgili reajanlarla ile aktive edilerek, amin türevi ara başlangıç bileşiği ile amitleştirme reaksiyonu sonucu elde edildi. 4-Nitroasetofenon (3,02 mmol) ve glioksalik asit monohidrat (3,93 mmol) asetik asit içinde ısıtıldı. Daha sonra % 25 amonyum hidroksit çözeltisi eklenerek pH 8'e ayarlandı. Reaksiton ortamı diklorometan ile ekstre edilerek sulu faza hidrazin hidrat (30,27 mmol) eklendi ve 2 saat kaynatıldı.Reaksiyon tamamlandığında çöken 6-(4-nitrofenil) piridazin-3(2H)-on (Bileşik 1) süzülerek alındı ve bir sonraki basamakta kullanıldı. 6-(4-nitrofenil) piridazin-3(2H)-on bütanol su (1:2) karışımında Fe (1,04g, 25.47 mmol) ve 2N hidroklorik asit içinde kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandığında % 20 sodyum hidroksit çözeltisi eklendi ve süzüldü. Süzüntüye % 37 hidroklorik asit ilave edilerek pH 6'ya getirildi. Çöken amin türevi (Bileşik 2) süzülerek alındı. Benzilamin türevinin hidroklorür tuzu (1eq) dimetilformamid içinde çözülerek karbonildiimidazol ( 1eq) 0C de bir saat karıştırıldı. Reaksyion ortamı su içine boşaltılarak etil asetat ile ekstre edildi. Organik faz kurulurak uçuruldu ve benzilaminlerin karbonilimidazol katım ürünü (Bileşik 3-13) elde edildi. Üre türevlerinin eldesinde amin bileği (1eq) (Bileşik 2) ile katım ürünleri (Bileşik 3-13) (1 eq) dimetilformamid içersinde N,N-diisopropiletilamin (1.2 eq) varlığında mikrodalga reaktöründe 120C'de 1 saat ısıtıldı. Daha sonra reaksiyon ortamı suya dökülerek final ürünler kromatografi ile saflaştırıldı. Amit türevlerinin sentezinde fenilasetik asit türevi (1 eq), dimetilformamid içerisinde çözülerek üzerine hidroksibenzotriazol (HOBt) (1,5 eq), ve 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimit (1,5 eq) eklendi ve N,N-diisopropiletilamin (3,0 eq) varlığında yirmi dakika azot atmosferi altında karıştırıldı. Süre sonunda amin türevi başlangıç maddesi (Bileşik 2) (1eq) reaksiyon ortamına eklendi ve gece boyu oda sıcaklığında karıştırıldı. Süre sonunda reaksiyon ortamı suya boşaltıldı ve oluşan çökelek sui le yıkanarak vakum altında süzüldü. Tüm final bileşikler flash kromatografi aracılığıyla saflaştırıldı. Ara ve final bileşikleri yapı karakterizasyonları erime noktası tayini, yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi tayini ve nükleer manyetik rezonans spektroskopisi tayini ve erime derecesi tayini ile gerçekleştirildi. HRMS çalışmaları Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'nde bulunan Waters LCT Premier XE UPLC/MS-TOF cihazı ve MassLynx 4.1 yazılımı kullanılarak gerçekleştirildi. Sentezlenen bileşiklerin metanol çözeltilerinden HRMS spektrumları elde etmek için pozitif iyon (ESI) elektrosprey iyonizasyon prosedürleri uygulandı. 1H-NMR, 13C-NMR analizleri Gazi Üniversitesi Temel ve Mühendislik Bilimleri Uygulama ve Araştırma Merkezi (GUTMAM) Merkez Laboratuvarı'nda gerçekleştirildi ve bileşiklerin DMSO-d6'daki çözeltileri kullanıldı. 1H-NMR ve 13CNMR spektrumları sırasıyla 500 MHz ve 125 MHz'de kaydedildi ve kimyasal kayma değerleri ppm olarak ifade edildi. Eşleşme sabitlerinin birimi Hertz (Hz) olarak verildi. Final bileşiklerin sEH inhibisyon tarama testleri, Prof. Dr. Oliver Werz gözetiminde, Friedrich Schiller Jena Üniversitesi'ndeki araştırma ekibi tarafından gerçekleştirildi. İzlenen yöntemde; son bileşiklerin insan rekombinant sEH enzimine karşı inhibitör aktivitesi, 96-kuyucuklu plakalarda florometrik ölçümlere izin veren bir test kiti kullanılarak test edildi. Sonuç olarak, bileşiklerin % inhibitör aktivitesi önce yüksek konsantrasyonlarda (1-10 μM) değerlendirildi ve üç kez tekrarlandı. Düşük konsantrasyonlarda, daha yüksek aktiviteye sahip türevlerin % inhibitör aktivitesi değerlendirildi ve seçilen en aktif türevlerin IC50 değerleri, farklı konsantrasyon aralıklarında (0,01-10 μM) üç kez tekrarlanarak belirlendi. Bileşiklerin enzimle uygun deney ortamında ön inkübasyonundan sonra floresan substratı eklenmiş ve uygun inkübasyon süresinin sonunda reaksiyon durdurularak floresan yoğunluğu ölçülmüştür. Deneysel substrat olarak 5 μM konsantrasyonda floresan göstermeyen PHOME siyano(6-metoksinaftalen-2-il)metil-2-[(3-feniloksiran-2-il)asetat kullanılmıştır. Bu substrat sEH ile floresan 6-metoksinaftaldehite hidrolize edilmiş ve floresan değerleri mikroplaka okuyucu ile ölçülerek sEH inhibisyon aktivitesi hesaplanmıştır. Test edilen bileşiklerin potansiyel floresan emisyonları, deney bileşiğinin sEH enzimi olmadan deney ortamına eklenmesiyle belirlenmiş ve bileşiklerin otofloresansından kaynaklanabilecek değerler enzim mevcut olduğunda okunan değerden çıkarılmıştır. Bulgular: Tez çalışması kapsamında toplam 13 adet ara ve 13 adet final bileşik sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen ara kimyasal yapı analizleri, erime derecesi ve HRMS, final bileşiklerin ise; erime derecesi, HRMS ve NMR analizleri ile gerçekleştirilmiştir. Üre türevi bileşiklerin erime dereceleri 247 santigrat ile 340 santigrat derece aralığında değişmektedir. Amit türevi bileşiklerin ise 272 santigrat ile 278 santigrat derece arasındadır. Tüm bileşiklerin HRMS verileri kütle spektrumunda ±5 ppm sapma içerisinde gözlendi. Spektral analiz sonuçları piridazinon üre türevi bileşiklerin başarılı bir şekilde oluştuğunu gösterdi. 1-(4-(6-Okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3-(2-(triflorometil)benzil)üre kimyasal isimli bileşik 14'ün spektral dataları, NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,51 (2H, d, J = 6,0 Hz ), 6,76 (1H, t, J = 6,0 Hz ), 6,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,52 (2H, d, J =8,4 Hz), 7,60-7,62 (1H, m), 7,67-7,73 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,91 (1H, s), 13,03 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 118,2, 125,0 (q, 1JC-F = 271,7 Hz), 126,1 (q, 3JC-F = 6,1 Hz), 126,5 (q, 2JC-F = 1,5 Hz), 126,6, 127,7, 127,9, 129,3, 130,4, 131,6, 133,1, 139,0 (q, 4JC-F = 29,5 Hz), 141,8, 144,1, 155,4, 160,1 şeklinde raporlandırılmıştır. 1-(4-(6-Okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3-(3-(triflorometil)benzil)üre kimyasal isimli bileşik 15'in spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz ), 6.84 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56-7,64 (3H, m), 7,67 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, d J = 9,9 Hz), 8,89 (1H, s), 13,06 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 42,8, 118,2, 123,9 (q, 3JC-F = 4,0 Hz), 124,0 (q, 3JC-F = 4,0 Hz), 124,7 (q, 1JC-F = 270,6 Hz), 126,6, 127,8, 129,4 (q, 2JC-F = 31,3 Hz), 129,8, 130,5, 131,6, 131,7, 141,9, 142,4, 144,1, 155,5, 160,5 şeklinde raporlandırılmıştır. 1-(4-(6-Okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3-(4-(triflorometil)benzil)üre kimyasal isimli bileşik 16'nın spectral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz ), 6,85 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,52-7,53 (4H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,91 (1H, s), 13,05 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 42,8, 118,2, 124,8 (q, 1JC-F = 269,6Hz), 125,6 (q, 3JC-F = 4,0 Hz), 126,6, 127,8, 127,9 (q, 2JC-F = 33,1 Hz), 128,1, 130,5, 131,6, 141,9, 144,1, 145,8, 155,5, 160,5 şeklinde raporlanmıştır. 1-Benzil-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 17'nin spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz ), 6,71 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,30-7,35 (4H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,79 (1H, s), 13,05 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 43,2, 118,1, 126,6, 127,2, 127,6, 127,7, 128,7, 130,5, 131,6, 140,6, 142,0, 144,1, 155,5, 160,5 şeklinde raporlandırılmıştır. 1-(2-Metilbenzil)-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 18'in spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,30 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,5 Hz ), 6,58 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,14-7,17 (3H, m), 7,26-7,27 (1H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,74 (1H, s), 13,05 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 19,0, 41,3, 118,0, 126,2, 126,6, 127,3, 127,7, 127,8, 130,4, 130,5, 131,6, 135,9, 138,1, 142,0, 144,1, 155,3, 160,5 şeklinde raporlanmıştır. 1-(2-Florobenzil)-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 19'un spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz ), 6,71 (1H, t, J = 5,9 Hz ), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,17-2,20 (2H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,39 (1H, td, J = 7,7, 2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,81 (1H, s), 13,06 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 37,2 (d, 3JC-F = 4,7 Hz), 115,5 (d, 2JC-F = 21,1 Hz), 118,1, 124,8 (d, 4JC-F = 3,7 Hz), 126,6, 127,3 (d, 2JC-F = 14,7 Hz), 127,8, 129,3 (d, 3JC-F = 8,3Hz), 129,9 (3JC-F = 4,8 Hz), 130,5, 131,6, 141,8, 144,1, 155,4, 160,5 (d, 1JC-F = 242,5 Hz), 160,6 şekl,nde rapor edilmiştir. 1-(2-Klorobenzil)-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 20'nin spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,39 (2H, d, J = 6,0 Hz ), 6,75 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,30 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,35 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,9 Hz) 8,90 (1H, s), 13,05 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 41,2, 118,3, 126,6, 127,7, 127,8, 129,0, 129,4, 129,5, 130,5, 131,6, 132,5, 137,6, 141,8, 144,1, 155,4, 160,5 şeklinde rapor edilmiştir. 1-(2-Bromobenzil)-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 21'in spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz ), 6,75 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,20-7,23 (1H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J =9,9 Hz), 8,92 (1H, s), 13,05 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 43,7, 118,1, 122,8, 126,6, 127,8, 128,2, 129,3, 129,4, 130,5, 131,6, 132,8, 139,2, 141,9, 144,1, 155,4, 160,6 şeklinde rapor edilmiştir. 1-(4-(6-Okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-3-(2(triflorometoksi)benzil)üre kimyasal isimli bileşik 22'nin spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz ), 6,72 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,35-7,36 (1H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,48-7,49 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d J = 9,9 Hz), 8,89 (1H, s), 13,05 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 37,8, 118,1, 120,7 (q, 1JC-F = 255,3 Hz), 121,0, 126,6, 127,8, 127,9, 129,1, 129,8, 130,5, 131,6, 133,1, 141,8, 144,1, 146,6, 155,4, 160,5 şeklinde rapor edilmiştir. 1-(4-metoksi-2-(triflorometil)benzil)-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 23'ün spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,82 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,69 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,51-7,54 (3H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H,d, J = 9,9 Hz), 8,87 (1H, s), 13,06 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 39,3, 56,0, 111,9 (q, 3JC-F = 6,1 Hz), 118,1, 118,2, 124,6 (q, 1JC-F = 272,6 Hz), 126,6, 127,7 (q, 2JC-F = 30,1 Hz), 127,8, 130,3, 130,5, 131,5, 131,6, 141,8, 144,1, 155,3, 158,5, 160,5 şeklinde rapor edilmiştir. 1-(4-Siyano-2-(triflorometil)benzil)-3-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-yl)fenil)üre kimyasal isimli bileşik 24'ün spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4,56 (2H, d, J = 5,3 Hz ), 6,91-6,96 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74-7,77 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,26 (1H, s), 9,09 (1H, s), 13,06 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 110,8, 118,1, 118,2, 123,8 (q, 1JC-F = 272,7 Hz), 126,6, 127,5 (q, 2JC-F = 31,5 Hz), 128,0, 129,7, 130,3 (q, 3JC-F = 6,2 Hz), 130,5, 131,6, 136,9, 141,7, 144,1, 145,1, 155,4, 160,5 şeklinde rapor edilmiştir. N-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-yl)fenil)-2-(2-(triflorometil)fenil) asetamit kimyasal isimli bileşik 25'in spektral dataları, 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,97 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,9 Hz ), 7,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,69-7,73 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,9 Hz), 10,39 (1H, s), 13,13 (1H, s). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 40,2, 119,6, 125,0 (q, 1JC-F = 272,2 Hz), 126,0 (q, 3JC-F = 5,8 Hz), 126,6, 127,8, 128,0 (q, 2JC-F = 29,2 Hz), 129,8, 130,5, 131,6, 132,7, 133,9, 134,2 (q, 3JC-F = 2,9 Hz), 140,5, 143,9, 160,6, 168,6 şeklinde rapor edilmiştir. 2-(4-Klorofenil)-N-(4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)asetamit kimyasal isimli bileşik 26'nın spektral dataları, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,69 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,9 Hz ), 7.36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,9 Hz), 10,35 (1H, s), 8.92 (1H, s), 13,11 (1H, s). 13C-NMR Spectrum (125 MHz, DMSO-d6): δ 44,06, 65,91, 84,19, 96,93, 126,33, 128,96, 129,03, 129,97, 157,34, 157,43, 161,31, 162,47, 162,84 şeklinde rapor edilmiştir. 1H-NMR spektrumunda piridazinon halkasının -NH grubunun protonu 13,11-13,17 ppm civarında bir singlet olarak; piridazinon halkasının protonları 6,90-7,99 ppm civarında bir dublet olarak; benzil halkasına komşu -CH2 prtonlarının 4,35-4,90 ppm civarında bir dublet olarak; üre grubunun -NH protonu ise üre grubunun benzil ve karbonil grubu arasında 6,68-6,75 ppm civarında bir triplet olarak gözlenmiştir. Üre grubu halkalarının diğer bir -NH protonu ise 8,85-8,90 ppm civarında singlet olarak; p-disübstitüe benzil grubu protonları 7,51-7,99 ppm civarında dublet olarak; diğer benzil halkasının protonlarının ise 7,30-7,49 ppm civarında multiplet olarak çıktığı gözlemlenmiştir. Final bileşiklerin biyolojik aktivite değerlendirilmesi öncelikli olarak insan sEH enzimi üzerindeki yüzde inhibisyon etkilerine göre gerçekleştirilmiştir. Bu test sonuçlarına göre, 0,1 mikromolar konsantrasyonda bileşik 14, bileşik 18, bileşik 20, bileşik 21, bileşik 22, bileşik 23 ve bileşik 24'ün %50'de daha fazla enzim inhibisyonu göstermiştir. Bu bileşiklerin daha sonra enzim inhibisyon değerleri 0,01 ve 10 mikromolar konsantrasyona aralığında test edilerek IC50 değerleri tespit edilmiştir. Bileşik 14 0,68 nanomolar, bileşik 18 57 nanomolar, bileşik 20 8,9 nanomolar, bileşik 21 9,5 namomolar, bileşik 22 0,24 nanomolar, bileşik 23 0,27 nanomolar ve bileşik 24 2,3 nanomolar olarak tespit edilmiştir. Serinin en aktif bileşikleri ise sırasıyla 0,24 nM'lık ve 0,27 nM'lık değerleri ile bileşik 22 ve 23 olduğu tespit edilmiştir. Tartışma: Bu tez çalışması kapsamında; öncü bileşik 14'ten başlanarak daha etkili bileşikler elde etmek amacıyla sentez çalışmaları yürütülmüştür. Bileşiğe özgüllüğünü veren ikincil farmakofor piridazinon halkasının, bileşiğin sEH enzim aktif bölgesindeki kritik amino asitlerle olası H bağı donör/akseptör etkileşimlerinde rol oynadığı varsayımı göz önünde bulundurularak, 15 bileşiğine iki farklı türevlendirme yaklaşımı uygulanmıştır. Bunlar; fenil halkası modifikasyonları ve üre grubu modifikasyonlarıdır. Bu doğrultuda ilk aşamada bileşiğin fenil halkasına odaklanılmış ve orto pozisyonundaki triflorometil grubunun aktivite üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Triflorometil grubunun meta ve para pozisyonlarına taşınması veya tamamen elimine edilmesiyle elde edilen türevlerde biyolojik aktivite kaybı gözlenmiştir. Bir sonraki aşamada sentezlenecek bileşiklerde orto pozisyonundan devam edilmesine karar verilerek bu pozisyonda farklı elektronegatif ve sterik özelliklere sahip kimyasal gruplar taşıyan bileşiklerin sentezi gerçekleştirilmiştir. Elde edilen biyolojik aktivite sonuçları incelendiğinde orto pozisyonunda triflorometoksi taşıyan türevin güçlü inhibisyon değerine sahip olduğu görülmüştür. Sentezlenen disübstitüe türevlerde orto pozisyonunda triflorometil yapı korunmuş, metoksi ve nitril grupları para pozisyonuna getirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre bu türevlerde biyolojik aktivitenin korunduğu, hatta metoksi taşıyan türevin serinin en aktif bileşiği olduğu görülmüştür. İkinci yaklaşım ise mevcut sEH inhibitörlerinin yapısında da bulunan üre farmakoforunun başka bir farmakofor olan amid grubu ile değiştirilmesi olmuştur. Biyoizosterik yaklaşımla gerçekleştirilen bu türevlendirmede, üre grubunun bazı fizikokimyasal dezavantajlarının ortadan kaldırılması amaçlanmıştır. Ancak biyolojik aktivite sonuçları, sentezlenen türevlerde yaşanan aktivite kaybıyla birlikte üre farmakoforunun sEH inhibisyon gücü üzerinde oldukça etkili olduğunu göstermiştir. Sonuç ve Öneriler: sEH'nin seçici inhibisyonu, EET'ler biyolojik etkilerini düzenlemek ve inflamasyonu azaltmak gibi temel fizyolojik süreçleri yönlendirmek için potansiyel bir strateji olarak son yıllarda önemli ilgi görmüştür. İnflamasyon ve ilgili bozukluklar için güçlü terapötikler olma potansiyeline sahip sEH inhibitörlerinin geliştirilmesi hakkında değerli bilgiler sağlayan bu araştırma, literatürdeki veriler ışığında yürütülen multidisipliner çalışmalara dayanmaktadır. Bu tez kapsamında yeni piridazinon üre türevleri sentezlenmiş ve sEH enzimine karşı in vitro inhibitör aktiviteleri değerlendirilmiştir. Bu tezin temelini oluşturan öncü bileşik 15'nin sEH'ye karşı önemli inhibitör etkisi, tez kapsamında yürütülen araştırmanın ve yapısal modifikasyonların optimizasyonunun temelini oluşturmuştur. Kapsamlı bir yapısal tasarım ve değerlendirmenin ardından, bileşik 22 (IC50 = 0,24 nM) ve bileşik 23 (IC50 = 0,27 nM) bileşikleri, sEH'ye karşı önemli ölçüde artmış inhibitör aktiviteleri ile daha ileri çalışmalara yol açabilecek aday inhibitör bileşikleri olarak belirlenmiştir. Yapı-aktivite çalışmaları sonucunda birincil farmakoforun üre grubu olması gerektiği ve amit türevi bileşiklerde aktivitenin kaybolduğu sonucuna varılmıştır. Benzil fragmanı üzerinde yapılan türevleştirmeler, bu halkadaki orto pozisyonundaki sübstitüentlerin biyolojik aktivite için gerekli olduğunu göstermiştir. Ulaşılan bir diğer yaklaşım ise eklenen sübstitüentlerin gerekli hacimsel büyüklükte olması gerektiğidir. Özellikle triflorometil, triflorometoksi, klor, brom gibi grupların aktivite üzerinde olumlu etkisi olduğu görülmüştür. Benzil halkasındaki orto ve para pozisyonlarında sübstitüent taşıyan türevlerde inhibitör etkiyi bozmadığını söylemek mümkündür. Bu doğrultuda, orto pozisyonunda bir triflorometil grubu ve -para pozisyonunda bir metoksi grubu taşıyan bileşik 23 (IC50 = 0,27 nM), serinin en güçlü inhibitör aktivitelerinden birine sahiptir. Sonuç olarak, tez kapsamında elde edilen 22 ve 23 kodlu bileşikler, kardiyovasküler hastalıklar, nöro-inflamasyon ve metabolik bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar hastalıklar için potansiyel terapötik uygulamalara sahip yeni ilaç geliştirme çalışmalarında umut verici ve geliştirme potansiyeline sahip aday yapılardır. Gelecekte, bu bileşiklerin ileri biyolojik aktivite çalışmaları ve ilaç uygulanabilirlik potansiyelinin değerlendirilmesi için in vitro ve in vivo farmakokinetik çalışmalar yapılması planlanmaktadır.

Özet (Çeviri)

Soluble epoxide hydrolase (sEH) is an enzyme commonly found in human cells that regulates the metabolism of fatty acids called epoxyeicosatrienoic acids (EETs). These fatty acids possess analgesic and anti-inflammatory properties, but under normal conditions, they are short-lived and quickly converted into inactive dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET) derivatives. sEH inhibitors have attracted attention as potentially effective therapeutic agents due to their ability to selectively inhibit the breakdown of EETs by sEH, thereby regulating various physiological functions. By increasing EET concentrations in plasma and tissues, sEH inhibitors have shown stronger in vivo anti-inflammatory effects than non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Therefore, inhibiting the sEH enzyme is predicted to offer new treatment methods for inflammation and related diseases. Based on this potential, our research group designed a pyridazinyl phenyl benzyl urea scaffold with the aim of discovering potential sEH inhibitory compounds. In this thesis, the chemical compound 1-(4-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)phenyl)-3-(2-(trifluoromethyl)benzyl)urea, referred to as compound 14, was synthesized, and its biological activity was evaluated. It demonstrated potent inhibitory activity against the sEH enzyme (IC50 = 0,68 nM). Structure-activity relationship studies were conducted using final compounds designed based on this lead structure. Among the most active derivatives, compound 22 containing trifluoromethoxy and compound 23 with disubstituted groups inhibited sEH activity with IC50 values of 0,24 and 0,27 nM, respectively. In conclusion, these urea derivatives bearing a terminal pyridazinone motif were found to be promising compounds with the potential to guide future sEH inhibitor drug discovery studies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    199427

    4-etoksi karbonil-1-(3-nitrofenil)-5-fenil pirazol-3-karboksilik asitin sentezi ve reaksiyonları

    The synthesis and reactions of 4-(ethoxycarbonyl)-1-(3-nitrophenyl)-5-phenyl pyrazole-3-carboxylic acid

    HAMDİYE DURAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    KimyaDumlupınar Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    Y.DOÇ.DR. RAHMİ KASIMOĞULLARI

  2. Tez No

    286171

    Synthesis of furopyrrolone and furopyridazinone derivatives: A new class of compounds

    Furopirolon ve furopiridazinon türevlerinin sentezi: Yeni iskelet yapısına sahip bileşikler

    EMRAH KARAHAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    KimyaOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Kimya Bölümü

    PROF. DR. METİN BALCI

  3. Tez No

    420344

    Tekirdağ ilinde, yeraltı sularının kirlenmesine ve hava kirliliğine sebep olabilecek pestisitlerin biyolojik izlenebilirliliği

    Biomonitoring of pesticide residue which cause possible groundwater contamination and air pollution in Tekirdag provinence

    SELİM ESEN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyolojiNamık Kemal Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. EVREN CABİ

  4. Tez No

    105707

    4-benozil-5-fenil-1-(3-ve 4- nitropenil) pirazol-3-karboksilik asitlerin sentezi ve reaksiyonları

    Synthesis and reactions of 4-benzoyl-5-phenyl-1-(3-and 4-nitrophenyl9 pyrazole-3-carboxylic acid

    RAHMİ KASIMOĞULLARI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    KimyaYüzüncü Yıl Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AHMET ŞENER

  5. Tez No

    413636

    4-etoksi karbonil-5-fenil-1-(4-(triflorometil)fenil)-1h-pirazol-3-karboksilik asidin sentezlenmesi ve ileri kademe reaksiyonların incelenmesi

    Synthesis and i̇nvestigation of high levels of 4-etoxy carbonyl-5-phenyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid reaction

    AYCAN GÜNER ÇELİK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Eğitim ve ÖğretimYüzüncü Yıl Üniversitesi

    Ortaöğretim Fen ve Matematik Alanları Eğitimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HASAN GENÇ

Geri Dön