Development of a dual-locked fluorescent probe and an organelle-targeted activity-based photodynamic therapy agent
İki kilitli floresan probun ve organel hedefli aktivite tabanlı fotodinamik terapi ajanın geliştirilmesi
- Tez No: 904959
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SAFACAN KÖLEMEN, DR. HANDE GÜNDÜZ KOÇAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 85
Özet
Kanser, karmaşık ve yıkıcı bir hastalıktır ve küresel bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan geleneksel yöntemler, ilaç direnci, yan etkiler, spesifik olmayan hedefleme, yüksek operasyon maliyeti ve belirli fenotipler için sınırlı tedavi seçenekleri gibi büyük dezavantajlara sahiptir. Fotodinamik terapi (FDT), ışığa duyarlı molekülleri, yani fotosensitörleri (PS'ler) kullanarak reaktif oksijen türleri (ROT) üretmek için kullanılan yeni bir tedavi yöntemidir. Süperoksit anyonu ve hidroksil radikallerinin bir elektron transfer süreciyle üretilmesi tip I FDT olarak bilinirken, enerji transferi yoluyla singlet oksijenin (1O2) üretilmesi tip II FDT olarak sınıflandırılır. Bu eylem, ROT'un son derece toksik doğası nedeniyle hücresel fonksiyonu geri dönüşümsüz olarak bozar, ancak hipoksik tümör mikroçevresi nedeniyle tip I PDT'nin uygulanması tercih edilir. Hedef dışı etkiyi en aza indirmek için PS'ler sadece kanser hücreleri içinde işlev görmek üzere ayarlanır. Bu yaklaşımın merkezinde kanser biyobelirteçleri bulunur, çünkü bu belirteçlerin yokluğunda yani kanser hücreleri haricinde,PS'ler fotofiziksel özellikleri aktif halde bulunmamaktadır. Ancak, hedeflenen analit aktif PS'yi serbest bırakır ve bu da fotositotoksisite ve kanser-seçici terapi ile sonuçlanır. Hidrojen sülfür (H2S), biyotiollerden biridir ve son zamanlarda yüksek düzeyde üretiminden sorumlu olan sistatiyonin β-sentaz (CBS) enziminin yüksek ifadelenmesi nedeniyle kanserle ilişkilendirilmiştir. Kanser hücrelerinde H2S'nin aşırı üretimi, kanser-seçici FDT için bir yol açmıştır. FDT etkinliğini artırmanın bir yolu, fizyolojik süreçleri kesintiye uğratmak için hayati organellere zarar vermektir. Bunlar arasında protein sentezi, kalsiyum depolama ve lipid metabolizması ile bağlantılı olan endoplazmik retikulum (ER) hücrelerdeki en önemli organellerden biridir. Bu tezin ilk bölümü, nöroblastomları tedavi etmek üzere belirlenmiş, H2S'ye duyarlı ve ER'yi hedefleyen ilk tip I FDT ajanı (HEH) içermektedir. Ajan, diğer biyotiollere göre üstün seçicilik sergileyecek şekilde tasarlanmış ve SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerinde ER'ye lokalize FDT için kullanılmıştır. Buna karşılık, HEH, VERO normal hücrelerine karşı etkisiz kalmış ve böylece kanser-seçici PDT'yi kolaylaştırmıştır. Floresans görüntüleme, kanser ve kanserle ilişkili süreçleri izlemek için en yaygın kullanılan yöntemlerden biridir. Bu ilerleme, genellikle tek kilitle etkinleştirilebilen floresan moleküller kullanılarak araştırılmaktadır. Ancak, spesifik olmayan aktivasyon gözlenmesi muhtemeldir, bu da potansiyel bir yanlış pozitif sinyale yol açabilmekte ve yanlış tanıya neden olabilmektedir. Bu sorunu ele almak için, melanomları kesin olarak izlemek üzere ikinci bölümde yeni bir strateji önerilmektedir. Bu hassasiyet, iki kanser biyobelirtecinin (H2S ve tirozinaz) bir arada bulunması durumunda floresans emisyonunun elde edilmesini kolaylaştıran çift kilitli bir strateji ile sağlanmaktadır. Bu yaklaşım ışığında, melanomları izlemek için ilk H2S ve tirozinaza duyarlı floresan ajan (RHT) geliştirilmiştir. Bu teknoloji, normal hücrelerde yanlış okuma veren tek kilitli problar kullanılarak pratik olmayan seçici melanom tespitini mümkün kılmaktadır.
Özet (Çeviri)
Cancer is a complex and devastating disease and continues to be a major global health issue. The traditional methods frequently employed for cancer treatment suffer from major drawbacks such as drug resistance, side effects, non-specific targeting, and high operational cost, in addition to limited treatment options for certain phenotypes. Photodynamic therapy (PDT) is an emerging treatment method that utilizes light-sensitive molecules, also known as photosensitizers (PSs), to generate reactive oxygen species (ROS). The production of superoxide anion and hydroxyl radicals through an electron transfer process is known as type I PDT, while the generation of singlet oxygen (1O2) by energy transfer to ground state tissue oxygen is classified as type II PDT. This action irreversibly disrupts cellular function due to the highly toxic nature of ROS, yet it is favored to perform type I PDT due to the hypoxic tumor microenvironment. PSs are tuned to function only within the cancer cells to minimize off-targeting. Cancer biomarkers are at the core of this approach as they quench the photophysical properties of PSs. However, the targeted analyte liberates the active PS, which results in photocytotoxicity and cancer-selective therapy. Hydrogen sulfide (H2S) is one of the biothiols and has recently been associated with cancer due to the high expression of the cystathionine β-synthase (CBS) enzyme responsible for its production. The overexpression of H2S in cancer cells paved the way for cancer-selective PDT. One approach to enhance PDT efficacy is harming the vital organelles to interrupt physiological processes. Among them, the endoplasmic reticulum (ER), which is linked to protein synthesis, calcium storage, and lipid metabolism, is one of the most crucial organelles in cells. The first chapter in this thesis features the first H2S-responsive and ER-targeted type I PDT agent (HEH), specified to treat neuroblastomas. The probe is designed to display superior selectivity over other biothiols and is further employed for ER-localized PDT in SH-SY5Y neuroblastoma cells. In contrast, HEH remained inert toward VERO normal cells, thereby facilitating cancer-selective PDT. Fluorescence imaging is one of the most common methods employed to monitor cancer and cancer-associated processes. This progression is commonly investigated by using mono-activatable fluorescent molecules. However, it is likely to observe non-specific activation, which subsequently leads to a potential false positive signal and results in misdiagnosis. To address this challenge, a new strategy is proposed in the second chapter to monitor melanomas precisely. This precision is achieved through a dual-locked strategy, which facilitates the harvesting of fluorescence emission only in the co-presence of two cancer biomarkers: H2S and tyrosinase. In light of this approach, the first-ever H2S and tyrosinase-responsive fluorescent probe (RHT) is devised to track melanomas. This technology enables selective melanoma detection, which is impractical using mono-locked probes as those probes also give false readouts in normal cells.
Benzer Tezler
- Development of Cancer Cell Selective Photodynamic Therapy Agents & Bio-Chemiluminescent Probes for Tumor Imaging
Kanser Hücrelerine Seçici Fotodinamik Terapi Ajanlarının ve Tümör Görüntülemesi İçin Biyo-Kemilüminesan Ajanların Geliştirilmesi
TOGHRUL ALMAMMADOV
- Portable art in the context of İstanbul 2010 European capital of culture
İstanbul 2010 Avrupa kültür başkenti kapsamında taşınabilir sanat
MELEK FERİDE ÇELİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
Güzel SanatlarYeditepe ÜniversitesiSanat Yönetimi Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MARCUS GRAF
- Perakende piyasalarında dayanıksız tüketim ürünleri ile ilgili gelişmeler -bireysel markalı ürünlerde satın alma davranışı
Developments regarding fast moving consumer goods at retail markets-buying behavior at the private label products
K. SELÇUK TUZCUOĞLU
- Two-sided markets models and applications
Çift yönlü pazarlar iş modeli ve gelişmekte olan ülkelerdeki uygulamaları
BEYZA NUR SAMUTOĞLU
