Impact of F53 hotspot mutations on the dynamics of MEK1 protein and its interactions with FDA-approved inhibitors
F53 hotspot mutasyonlarının MEK1 proteininin dinamiği ve FDA onaylı inhibitörlerle etkileşimleri üzerine etkileri
- Tez No: 920814
- Danışmanlar: DOÇ. DR. CİHANGİR YANDIM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Biyokimya, Biyomühendislik, Molecular Medicine, Biochemistry, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Genetik-biyokimyasal, Katlanmış proteinler, Moleküler biyoloji, Moleküler dinamik benzetimi, Moleküler kenetleme, Proto onkojenler, Somatik mutasyon, Tıbbi onkoloji, İşlemsel biyoloji, Genetics-biochemical, Folded proteins, Molecular biology, Molecular dynamic simulation, Molecular docking, Proto oncogenes, Somatic mutation, Medical oncology, Computational biology
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Ekonomi Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
MEK1 (MAP2K1), belirli mutasyonların varlığında onkojenik bir protein haline gelebilir ve FDA onaylı inhibitörler olan trametinib, cobimetinib, binimetinib ve selumetinib ile hedeflenebilir. Ancak, bu terapötik ajanların bağlanma etkinliği üzerindeki F53 hotspot mutasyonlarının etkisi yeterli seviyede incelenmemiştir. Bu bağlamda, hem normal tip hem de mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 yapılarıyla moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilerek ilaçların varlığında ve yokluğunda MEK1'in hareketlerindeki değişiklikleri analiz edildi. MD simülasyonları, F53 mutasyonlarının, MEK1'in en düşük enerji konformasyonunda daha uzun süre kalmasına neden olduğunu ve bu durumun MEK1 içindeki amino asitlerin ilişkili hareketleriyle desteklendiğini gösterdi. Özellikle, bu mutasyonların inhibitör bağlanma afinitelerini etkilediği tespit edildi. F53C mutasyonu, Trametinib'in hesaplanan bağlanma afinitesinde belirgin bir düşüşe neden olurken, Cobimetinib ve Selumetinib'in F53 mutasyonlarına rağmen bağlanma afinitelerini koruyabildiği gözlemlendi. İlginç bir şekilde, Binimetinib'in bağlanma afinitesi F53C ve F53I mutasyonları varlığında arttı. Genel olarak, bu bulgular MEK1'in F53 hotspot mutasyonlarının yapısal ve ilaç bağlanma etkilerine dair kapsamlı bir bakış sunmakta olup, bu mutasyonların ilaç hedeflemesi açısından sınıflandırılmasına yönelik daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.
Özet (Çeviri)
MEK1 (MAP2K1) has the potential to function as an oncogenic protein when specific mutations are present and can be targeted by FDA-approved inhibitors such as trametinib, cobimetinib, binimetinib, and selumetinib. However, the impact of mutations at the hotspot residue F53 on the binding efficiency of these therapeutic agents remains largely unexamined. To address this, molecular dynamics (MD) simulations using both wild-type and mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 structures were conducted in the presence and absence of these drugs, assessing alterations in MEK1's motion. MD simulations revealed that F53 mutations led to a prolonged residence time in the lowest energy state conformation, supported by correlated amino acid motions within MEK1. Notably, these mutations also influenced inhibitor binding affinities. Trametinib exhibited a significant reduction in calculated binding affinity in the presence of the F53C mutation. Conversely, cobimetinib and selumetinib demonstrated the ability to maintain binding affinity despite F53 mutations. Interestingly, binimetinib showed an enhanced binding affinity in the presence of F53C and F53I mutations. Overall, these findings provide a detailed insight into the structural and drug-binding consequences of mutations at the F53 hotspot of MEK1, emphasizing the need for further research to classify these mutations for optimized therapeutic targeting.
Benzer Tezler
- Mobilya endüstrisinde yaşam döngüsü analizi yaklaşımı ile çevreci tasarım ve sürdürülebilir stratejiler
Eco-design and sustainable strategies for the furniture industry through life cycle approach
MERVE MERMERTAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA GERMİRLİ BABUNA
- Sağlıkta şiddetin, hemşirelik öğrencileri üzerinde umutsuzluğa ve kaygı duyarlılığına etkisi
The impact of violence in healthcare on nursing students'hopelessness and anxiety sensitivity
MELİS YETİŞKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
HemşirelikHaliç ÜniversitesiHemşirelik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLCAN KENDİRKIRAN
- F18-FDG PET/BT ile iki aşamalı revizyon artroplastisinde reimplantasyon aşaması öncesienfeksiyon eradikasyon durumununun değerlendirilmesi ve klinik sonuçlara etkisi
Use of F18-FDG PET/CT and MRI in two-stage revision arthroplasty for detecti̇on ofinfection status and its impact on cli̇ni̇cal outcomes before rei̇mplantati̇on
GÜRHAN TÜKEL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Ortopedi ve TravmatolojiDokuz Eylül ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VASFİ AKINCI KARATOSUN
- Fibromiyaljili bireylerin etkilenme düzeyleri ile ağrı ve yaşam kalitesi arasındaki ilişki
The relationship between impact levels and pain and quality of life of individuals with fibromyalgia
HAKAN DAŞKIN
- Otolog kök hücre nakli yapılan multiple miyelom ve lenfoma hastalarında ürün CD34+ hücre sayısının erken dönem toksisite,relaps ve sağkalım üzerine etkisi
Impact of infused CD34+ cell count on transplant outcome in multiple myeloma and lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation
MİNE KARACA VARLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
HematolojiGazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP ARZU YEGİN