Impact of F53 hotspot mutations on the dynamics of MEK1 protein and its interactions with FDA-approved inhibitors
F53 hotspot mutasyonlarının MEK1 proteininin dinamiği ve FDA onaylı inhibitörlerle etkileşimleri üzerine etkileri
- Tez No: 920814
- Danışmanlar: DOÇ. DR. CİHANGİR YANDIM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyomühendislik, Moleküler Tıp, Biochemistry, Bioengineering, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Ekonomi Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 148
Özet
MEK1 (MAP2K1), belirli mutasyonların varlığında onkojenik bir protein haline gelebilir ve FDA onaylı inhibitörler olan trametinib, cobimetinib, binimetinib ve selumetinib ile hedeflenebilir. Ancak, bu terapötik ajanların bağlanma etkinliği üzerindeki F53 hotspot mutasyonlarının etkisi yeterli seviyede incelenmemiştir. Bu bağlamda, hem normal tip hem de mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 yapılarıyla moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilerek ilaçların varlığında ve yokluğunda MEK1'in hareketlerindeki değişiklikleri analiz edildi. MD simülasyonları, F53 mutasyonlarının, MEK1'in en düşük enerji konformasyonunda daha uzun süre kalmasına neden olduğunu ve bu durumun MEK1 içindeki amino asitlerin ilişkili hareketleriyle desteklendiğini gösterdi. Özellikle, bu mutasyonların inhibitör bağlanma afinitelerini etkilediği tespit edildi. F53C mutasyonu, Trametinib'in hesaplanan bağlanma afinitesinde belirgin bir düşüşe neden olurken, Cobimetinib ve Selumetinib'in F53 mutasyonlarına rağmen bağlanma afinitelerini koruyabildiği gözlemlendi. İlginç bir şekilde, Binimetinib'in bağlanma afinitesi F53C ve F53I mutasyonları varlığında arttı. Genel olarak, bu bulgular MEK1'in F53 hotspot mutasyonlarının yapısal ve ilaç bağlanma etkilerine dair kapsamlı bir bakış sunmakta olup, bu mutasyonların ilaç hedeflemesi açısından sınıflandırılmasına yönelik daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.
Özet (Çeviri)
MEK1 (MAP2K1) has the potential to function as an oncogenic protein when specific mutations are present and can be targeted by FDA-approved inhibitors such as trametinib, cobimetinib, binimetinib, and selumetinib. However, the impact of mutations at the hotspot residue F53 on the binding efficiency of these therapeutic agents remains largely unexamined. To address this, molecular dynamics (MD) simulations using both wild-type and mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 structures were conducted in the presence and absence of these drugs, assessing alterations in MEK1's motion. MD simulations revealed that F53 mutations led to a prolonged residence time in the lowest energy state conformation, supported by correlated amino acid motions within MEK1. Notably, these mutations also influenced inhibitor binding affinities. Trametinib exhibited a significant reduction in calculated binding affinity in the presence of the F53C mutation. Conversely, cobimetinib and selumetinib demonstrated the ability to maintain binding affinity despite F53 mutations. Interestingly, binimetinib showed an enhanced binding affinity in the presence of F53C and F53I mutations. Overall, these findings provide a detailed insight into the structural and drug-binding consequences of mutations at the F53 hotspot of MEK1, emphasizing the need for further research to classify these mutations for optimized therapeutic targeting.
Benzer Tezler
- Spor kulüplerinin kurumsal sosyal sorumluluk faaliyetlerinin kulüp ve marka imajına etkisi
The effect of corporate social responsiblity activities of sport clubs on club and brand image
UĞUR SÖNMEZOĞLU
Doktora
Türkçe
2015
SporAbant İzzet Baysal ÜniversitesiSpor Yöneticiliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. DİLŞAD ÇOKNAZ
- Öğretmenlerin yöneticiye güven düzeyleri ve okul yöneticisi tarafından sergilenen etik liderlik davranışlarının örgütsel sessizlik üzerindeki etkisi
Impact of trust in manager and ethical leadership behaviour on organizational silence
ÖZLEM PAŞA
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Eğitim ve ÖğretimMevlana ÜniversitesiEğitim Bilimleri Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. AYŞE NEGİŞ IŞIK
- Avrupa Birliği ve Türkiye'de ihracata yönelik devlet yardımlarının ihracat performansına etkisi: Ekonometrik bir analiz
Impact of export promotions on export performance in European Union and Turkey: An econometric analysis
EMRULLAH METE
- 4+1 Planlı Yazma ve Değerlendirme Modeli'nin ortaokul sekizinci sınıf öğrencilerinin performans görevlerini hazırlamalarına etkisi
Impact of Planned Writing and Assessment Model on preperation of performance works of eight class students
ÖZLEM AKSU
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Eğitim ve ÖğretimAbant İzzet Baysal ÜniversitesiTürkçe Eğitimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ABDURRAHMAN GÜZEL
- Avrupa Birliği uyum sürecinin emniyet teşkilatının örgütsel değişimine katkıları
Impact of the EU harmonization process on the change of the institutional structure of Turkish national police
RAHMİ KIZILTOPRAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Kamu Yönetimiİnönü ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Kamu Yönetimi Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ENDER AKYOL