Geri Dön

Development of controlled release tablets and evaluation of release behavior for the treatment of Multiple Sclerosis (MS)

Multipl Skleroz (MS) tedavisinde kullanılmak üzere kontrollü salım yapan tabletlerin geliştirilmesi ve salım davranışlarının değerlendirilmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 921548
  2. Yazar: SERENAY AKYOL ÖZDEMİR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 144

Özet

Polimerler, terapötik ajanların kontrollü salımını sağlayarak, uzun süreli sabit dozlarda, döngüsel dozlama ile terapötik ajanların kontrollü salımını ve hem hidrofilik hem de hidrofobik ilaçların ayarlanabilir salımını sağlayarak ilaç taşıma teknolojisinin ilerlemesinde önemli bir rol oynamıştır. Farmasötik alanda, kontrollü ve hedeflenmiş ilaç salımı elde etmek son derece önemlidir. Yıllar içinde araştırmacılar ve bilim insanları, ilaç taşıma sistemlerini optimize etmek için çeşitli yaklaşımlar keşfetmişlerdir. Bu yenilikçi stratejiler arasında polimer etkisi, önemli bir değişim yaratmıştır. Polimerler, benzersiz özellikleri ve çok yönlü doğasıyla vücut içinde ilaç salımını devrim niteliğinde değiştirmiştir. Bu çalışmanın amacı, multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılan aktif madde fampridin için kontrollü ilaç salım mekanizması geliştirmektir. Bu amaçla üç farklı prototip tasarlanmış ve fampridin'in salım davranışı sonuçları sunulmuştur. İlk prototip, referans ürün Fampyra'nın (10 mg uzatılmış salımlı tablet, Biogen)birim formülünde yer alan polimer türü ve miktarının fampridin salımı üzerindeki etkisini gözlemlemeyi amaçlamaktadır. Fampridin içeren tabletler, kuru karıştırma işlemi kullanılarak hazırlanmış ve 6-6.5 KN, 20 RPM'de preslenmiştir. İn vitro salım testleri, USP Cihazı II (Palet) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Reseptör ortamı, fosfat tamponu pH 6.8 içermekte olup, testler 37°C ± 0.5°C, 50 RPM koşullarında 24 saat boyunca yapılmıştır. İn vitro salım testleri için, UV veya PDA dedektörlü Waters HPLC kullanılmıştır. Kolon olarak Waters Symmetry C18 100×4.6×3.5μ kullanılmıştır. Tüm yöntemler ICH yönergeleri referans alınarak uygulanmıştır.Tablet formülasyonlarında K100LV, K100M ve K200M olarak bilinen çeşitli hidroksipropil metil selüloz (HPMC) türleri polimer dolgu maddesi olarak kullanılmıştır. Tüm sonuçlar referans ürün Fampyra ile karşılaştırılmıştır. Bu prototipin amacı referans ürün içerisinde bulunan selüloz bazlı polimerin fampridin salımını ne kadar etkilediğini tespit etmektir. değişen polimerlerin kullanımının hem fampridin içeren tabletlerin salımı üzerindeki etkisi hem de tabletin morfolojik özellikleri üzerindeki etkisi tespit edilmek istenmiştir. bu prototipin önemi orjinal ürünlerin birim formülünde patentlenmiş yardımcı maddelerin jenerik ilaç geliştirmede bir engel oluşturmasının önüne geçebilmek ve patenti ihlal etmeyen bir formülasyonda benzer etkiyi yaratabilecek jenerik ilaç formülasyonu yaratabilmektir. Başlangıçta referans ürünün birim formülü doğrudan kullanılmıştır ancak jenerik ilaç formülasyonunda meydana gelen sorunların çözümü için çalışmada farklı yardımcı maddeler de birim formüle dahil edilmiştir. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki klasik yöntem olan kuru karıştırma prosesinde birim formülde kullanılan polimerin tipi ve formülasyon içerisindeki oranı fampridin salımını etkilemektedir. Kullanılanm polimerin viskozitesi ve formülasyon içerisindeki oranı arttıkça tablette yapışma problemleri meydana gelmiş ve fampridin salımı güçleşmiştir. Fampridin salımının gecikmesi istenen bir çıktı olduğundan vizkozitesi en yüksek olan K200M kullanımdaki yapışma sorunun çözülmesi için formülasyonda seyreltici olarak rol alan avicel yerine etkinliği daha yüksek olan prosol kullanılmıştır. Fampridine konsantrasyonunun çözücü ortamı içerisinde sabitlendiği zaman dilimi referans üründe 12 saat iken birim formülü revize edilmiş jenerik ilaç formülasyonunda 18 saate uzamıştır. Sonuçlar tekrarlanabilirdir ve kullanılan metotlar ICH'e göre valide edilmiştir. İkinci prototip, multipl skleroz (MS) tedavisi için fampridin içeren biyo-bazlı mikro küre formülasyonunun geliştirilmesine yönelik olarak tasarlanmıştır ve ticari olarak mevcut ürüne (Fampyra 10 mg, Biogen) alternatif bir yol sunmaktadır. Fampridin'in kapsülasyonu, polivinil alkol (PVA) kullanılarak ve sodyum aljinat (Na-Alg) ile kitosan (CS) olarak bilinen iki farklı polimer kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Mikro küre tipine göre, çapraz bağlayıcı ajan olarak Glutaraldehit (GA) ve hidroklorik asit (HCl) veya glutaraldehit ve sodyum hidroksit (NaOH) kullanılmıştır. Polimer oranı (PVA: Na-Alg ve PVA: CS), ilaç: polimer (d: p) oranı, çapraz bağlayıcı ajan oranı ve çapraz bağlama süresi fampridin salımı üzerinde etkisi değerlendirilen parametrelerdir. Salım çalışmaları UV görünür spektrofotometre kullanılarak analiz edilmiştir. Mikroküreler; taramalı elektron mikroskobu (SEM), diferansiyel taramalı kalorimetre (DSC) ve Fourier-dönüşümlü kızılötesi spektroskopi (FT-IR) ile karakterize edilmiştir. Fampridin yüklü mikro kürelerin partikül boyutu lazer ışığı saçılma cihazı ile belirlenmiştir. İkinci prototipin hazırlanmaısndaki amaç son zamanlarda önemi gittikçe artan biyolojik polimerler tarafından enkapsüle edilmiş fampridine dair litratürde herhangi bir çalışma olmamasıdır. Etkinliği giderek artan biyolojik polimerler ile mikroküreler elde edilerek klasik yöntemle üretilmiş fampridin içeren tabletlerle salım davranışlarının kıyaslanmaları sağlanmıştır. Bu sayede fampridin için Türkiye'de ve hatta dünyada olmayan bir üretim yöntemiyle alternatif jenerik ilaç üretimi sağlanmış olacaktır. İkinci prototip ise kendi içerisinde iki ana kısma ayrılmıştır. Bunlardan ilki PVA:Na-Alg mikrokürelerinin sentezi ve bu kürelerin salım davranışlarının incelenmesi çalışmalarını kapsamaktadır. Sentezlenen PVA:Na-Alg mikrokürelerinden en yüksek fampridin salımı PVA:Na-Alg oranı ağırlıkça 1:1, ilaç: polimer oranı ağırlıkça 1:2, çapraz bağlayıcı ajan konsantrasyonu hacimce %2.5 GA+%3 HCl ve çapraz bağlanma süresi 5 dakika olduğunda gerçekleşmiştir. İkinci prototipin ikinci kısmı ise PVA:CS mikroküreleri ile ilgili olan çalışmaları kapsamaktadır. Sentezlenen PVA:CS mikrokürelerinden en yüksek fampridin salımı PVA:CS oranı ağırlıkça 2:1, ilaç: polimer oranı ağırlıkça 1:2, çapraz bağlayıcı ajan konsantrasyonu hacimce %2.5 GA+1M NaOH ve çapraz bağlanma süresi 5 dakika olduğunda gerçekleşmiştir. Bütün mikrokürelerin partikül boyutu 300-800 μm arasındadır ve partikül boyutu ilaç:polimer oranı arttıkça mikroküre içerisine tutunan ilaç miktarındaki artış sebebiyle paralel olarak artmaktadır. Mikrokürelerin salım kinetikleri Fick Kanunu'na uygun değildir. Bu sonuçlar literatür verileri ile de uyum göstermektedir. Üçüncü prototipin amacı, fampridin için oral kontrollü salım osmotik pompa tabletleri tasarlamak ve Box Behnken Metodu kullanarak ilaç salım profili optimizasyonunu gerçekleştirmektir. Ozmotik pompa tabletleri, farklı moleküler ağırlıklara (300,000 g/mol ve 900,000 g/mol) sahip polioksietilen (PoE) kullanılarak doğrudan kompresyon yöntemiyle hazırlanmış ve mini tablet kesme makinesi ile 1 mm ve 2 mm çapında delinmiştir. Kaplama çözeltisi olarak sellüloz bazlı Opadry EC (ağırlıkça%10) değişmeyen oranda kullanılmıştır. Tablet formülasyonu ve salım optimizasyonu Box Behnken tasarımı ile değerlendirilmiştir. Bağımsız değişkenler olarak PoE miktarı ve delik çapı alınmıştır. Yanıt yüzeyi ve kontur grafikleri çizilmiş ve optimum formülasyonlar seçilmiştir. Birim formül içerisindeki PoE miktarı yaklaşık 300 mg olduğunda, tablet delik çapı ise yaklaşık 2mm olduğunda en yüksek fampridin salımı elde edilmiştir. Elde edilen tüm tabletler 0. Dereceden salım kinetiğine uygunluk göstermektedir. Tasarlanan üç prototip içerisindeki fampridine salımları incelendiğinde ilk prototipte formülasyon içerisinde meydana getirilen küçük polimer ve seyreltici değişiklikleriyle fampridine salımı referans ürüne kıyasla 6 saat daha uzatılmıştır Diğer prototiplerde de umut vaadedici sonuçlar görülmüş olsa da jenerik ilacın formunun orjinal ilaçtan farklılaşması klinik çalışma gereksinimi yaratacağından özellikle mikrokürelerin referans ürüne alternatif oluşturabilmesi için etkinliklerin uzun üren stabilite çalışmaları ile kanıtlanması ve klinik çalışmalarının olumlu sonuç vermesi beklenmektedir. Bu tez çalışması hem MS hastalığının tedavisinde hem de fampridin etken maddesiyle ilgili olarak daha önceden kapsamlı bir çalışma gerçekleştirilmediği için önem taşımaktadır. Kullanılan yöntemler ile MS hastalığı ile mücadele eden hastaların konforunun arttırılması, ilaca karşı yan etki profilinin iyileştirilmesi hedeflenmektedir. Tasarlanan prototiplerin referans ürüne karşı klinik çalışmaları başarıyla sonuçlandığı taktirde hastaların erişim sağlayabileceği alternatif bir kaynak ortaya çıkacaktır.

Özet (Çeviri)

Polymers have played an integral role in advancing drug delivery technology by providing controlled release of therapeutic agents at fixed doses over long periods of time, cyclic dosing, and adjustable release of both hydrophilic and hydrophobic drugs. In the field of pharmaceuticals, achieving controlled and targeted drug release is of paramount importance. Over the years, researchers and scientists have explored various approches to optimize drug delivery systems. Among these innovative strategies, polymers effect has emerged as a game-changer. Polymers, with their unique propeties and versatile nature, have revolutionized on drug release within the body. The aim of this study is to develop a controlled drug release mechanism for the active ingredient fampridine, used in the treatment of multiple sclerosis (MS), by designing three different prototypes and presenting the release behavior results of fampridine. The first of the prototypes designed for this purpose encompasses modifications to the unit formulation of the reference product, Fampyra (10 mg extended-release tablets, Biogen Pharmaceuticals). This aims to observe the effect of the type and amount of polymer on the release of fampridine in the conventional dry blending process. Fampridine-containing tablets were prepared using the dry blending process and were compressed at 6-6.5 KN, 20 RPM. In vitro release tests were performed using USP Apparatus II (Paddle). The receptor media contained phosphate buffer pH 6.8, and tests were performed under the conditions of 37°C ± 0.5°C, 50 RPM for 24 hours. In vitro release tests were conducted using Waters HPLC with a UV or PDA detector. For the column, Waters Symmetry C18 100×4.6×3.5μ was used. All methods are validated according to ICH guidelines. Different types of Hydroxypropyl Methyl Cellulose (HPMC), known as K100LV, K100M, and K200M, were used as a polymer filler at various ratios in tablet formulations. All results were compared with the reference product, Fampyra. The purpose of this prototype is to determine how much the cellulose-based polymer present in the reference product affects the release of fampridine. It aims to investigate the impact of using different polymers on both the release of fampridine-containing tablets and the morphological characteristics of the tablets. The significance of this prototype lies in its ability to prevent patented excipients in the unit formula of original products from becoming an obstacle in the development of generic drugs, and to create a generic drug formulation that can achieve a similar effect without infringing on patents. Initially, the unit formula of the reference product was used directly; however, different excipients have been included in the unit formula to address the issues arising in the formulation of the generic drug. 1st prototype's results showed that the type and proportion of polymer used in the unit formulation during the conventional dry blending process significantly affect the release of fampridine. As the viscosity of the polymer and its proportion in the formulation increased, adhesive problems occurred in the tablets, making the release of fampridine more challenging. Since delaying the release of fampridine was a desired outcome, aerosil, which has higher effectiveness than Avicel as a diluent in the formulation, was used to resolve the adhesion issues associated with the use of K200M, which has the highest viscosity. The time period during which the fampridine concentration is stabilized in the solvent medium was 12 hours for the reference product, while it has been extended to 18 hours in the revised unit formula of the generic drug formulation. The results are reproducible, and the methods used have been validated according to ICH guidelines. Second prototype delves into both the formulation of bio-based microspheres containing fampridine for the treatment of multiple sclerosis (MS) and provide an alternative way for the commercially available product (Fampyra 10 mg, Biogen). Encapsulation of fampridine was achieved using polyvinyl alcohol (PVA) and two different polymers know as sodium alginate (Na-Alg) and Chitosan (CS). According to the type of microsphere, Glutaraldehyde (GA) and hydrochloric acid (HCl) or glutaraldehyde and sodium hydroxide (NaOH) were used as cross-linking agents. Polymer ratio (PVA: Na-Alg and PVA:CS), drug: polymer (d: p) ratio, cross-linking agent ratio, and cross-linking time were evaluated on fampridine release. Release studies were analyzed using an ultraviole- visible (UV) spectrophotometer. The microspheres were characterized using scanning electron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry (DSC), and Fourier-transform infrared spectroscopy. (FT-IR). The particle size of fampridine-loaded microspheres were determined by the laser-light-scattering device. The purpose of preparing the second prototype is the lack of any studies in the literature regarding fampridine encapsulated by biological polymers, which have been gaining importance recently. By obtaining microspheres with increasingly effective biological polymers, a comparison of the release behaviors with tablets containing fampridine produced by classical methods has been achieved. This will enable the production of an alternative generic drug using a manufacturing method that does not exist in Turkey or even in the world for fampridine. As for results, the study was seperated into two sections. The first one is PVA:Na-Alg microspheres; it was determined that the highest release of fampridine obtained with microspheres prepared with PVA: Na-Alg (w: w) ratio as 1:1, drug: polymer ratio (w: w) as 1:2, cross-linking agent concentration as 2.5% GA + 3% (v:v) HCl, and cross-linking time as 5 minutes. It was observed that all microspheres have 300- 800 μm particle size and the particule size of the microspheres increases d: p ratio paralelly. The second one is PVA:CS microspheres, the highest release of fampridine obtained with microspheres prepared with a PVA:CS (w: w) ratio as 2:1, drug: polymer ratio as 1:2 (w: w), cross-linking agent concentration as 2.5% (v:v) GA + 1M NaOH, and cross-linking time as 5 minutes. It was observed that the release behavior of microspheres does not conform to Fick's Law, as typically seen in release systems created with hydrogels. The aim of the third prototype was to design oral controlled release osmotic pump tablets of fampridine and optimize the drug release profile using response surface methodology, Box Behnken Method. Ostmotic pump tablets were prepared by direct compression with using variying amount of polyoxhyethylene (PoE) which has different molecular weight (Mw) as 300,000 g/mole and 900,000 g/mole and punched as 1 mm and 2 mm with mini tablet punching machine. Constant amount of Celluloce based Opadry EC (10%) (w: w) was used as coating solution. Formulation of tablets and release optimization evaluated with Box Behnken design. 3 factors and 15 levels were used to optimize drug release profile. PoE amount and hole diameter were taken as the independent variables. Response surface plots and contour plots were drawn, and optimum formulations were selected. The Box-Behnken analysis results showed that the optimum release of fampridine occurred when PoE amount was approximately 300 mg. (Mw=300,000 g/mole), with a 2 mm hole diameter. These results are consistent with existing literature and experimental studies and regarding the kinetic results, all tablets exhibited zero-order kinetic. As for evaluating the release of fampridine in the three designed prototypes, it was found that in the first prototype, the release of fampridine was extended by 6 hours compared to the reference product due to minor changes in the polymer and diluent within the formulation. Although promising results were observed in the other prototypes as well, the differentiation of the generic drug's form from the original drug will necessitate clinical studies. Therefore, it is expected that the efficacy of the microspheres will need to be demonstrated through long-term stability studies and that the clinical trials will yield positive results in order to establish them as an alternative to the reference product. This thesis is significant both in the treatment of MS and in research related to the active ingredient fampridine, as such a comprehensive study has not been conducted before. The methodologies employed aim to enhance the comfort of patients suffering from MS and improve the side effect profile of the medication. If the clinical trials of the designed prototypes against the reference product are successful, this research will provide an alternative therapeutic option accessible to patients.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    905250

    TBDY-2018 ile DBYBHY-2007 yönetmelik hükümlerine göre Yalova ili özelinde tasarımı yapılan binaların davranışlarının ve performanslarının incelenmesi

    Investigation of the behavior and performance of buildings designed specifically for Yalova province according to TBDY-2018 and DBYBHY-2007 regulations

    MUHAMMET MUSTAFA TOKAY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    İnşaat MühendisliğiSakarya Üniversitesi

    İnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ NECATİ MERT

  2. Tez No

    520714

    Oral yoldan kullanılan ve farklı salım kinetiğine sahip ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in-vitro değerlendirilmesi

    Development and in-vitro evaluation of drug delivery system possessing different release kinetic for oral application

    EZGİ İLHAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Eczacılık ve FarmakolojiMarmara Üniversitesi

    Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. TİMUÇİN UĞURLU

  3. Tez No

    79949

    Diklofenak sodyum içeren sürekli etkili tablet formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro değerlendirilmesi ve biyo eşdeğerliği

    The Development, in vitro evaluation and bioequivalance of sustained relase tablet formulations of diclofenak sodium

    AYHAN SAVAŞER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    Eczacılık ve FarmakolojiGATA

    Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AŞKIN IŞIMER

  4. Tez No

    88677

    Orofarinkse uygulanacak lokal amaçlı çift tabakalı biyoadezif bukal tablet formülasyonu geliştirilmesi

    Development of a bilayered bioadhesive buccal tablet formulation for local delivery to the oropharynx

    BURCUM UZUNOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2000

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SEVDA ŞENEL

    PROF. DR. CLİVE G. WİLSON

  5. Tez No

    919478

    Üç boyutlu baskılama teknolojisi ile lornoksikam ve prednizolon tabletlerinin geliştirilmesi üzerine in vitro ve in vivo çalışmalar

    In vitro and in vivo studies on the development of lornoxicam and prednisolone tablets by 3d printing technology

    AYSEL YILMAZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEVGİ TAKKA

    DOÇ. DR. NECİBE BAŞARAN MUTLU AĞARDAN

Geri Dön