Fenoksı̇ kalkonların bazı enzı̇m aktı̇vı̇telerı̇ üzerı̇ndekı̇ etkı̇lerı̇nı̇n ı̇n vı̇tro ve ı̇n sı̇lı̇ko yöntemlerle ile incelenmesi
Investigation of the effects of phenoxy chalcones on some enzyme activities by in vitro and in silico methods
- Tez No: 935680
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEVKİ ADEM, ÖĞR. GÖR. ALİ RIZA TÜFEKÇİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Çankırı Karatekin Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 119
Özet
Kontrolsüz hücre büyümesinin genetik ve metabolik yolları değiştirdiği duruma kanser denir. Bu tez çalışmasında, on dört farklı fenoksi kalkonun anti-kanser ajanı olarak kullanılma potansiyelleri incelenmiştir. Özellikle glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD), 6-fosfoglukonat dehidrojenaz (6PGD), laktat dehidrojenaz (LDH) ve elastaz gibi hayati öneme sahip enzimlere karşı etkileri araştırılmıştır. Bu enzimler, tümör hücrelerinin hayatta kalması, çoğalması ve redoks homeostazı için kritik öneme sahiptir ve metastazdan da sorumludurlar. Bu türevlerin yapı-aktivite ilişkisini (SAR) belirlemek için, in vitro enzim inhibisyon çalışmaları, moleküler docking ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları dahil kapsamlı bir dizi teknik kullanılmıştır. Enzim inhibisyon testleri, 5c, 5a ve 5b bileşiklerinin sırasıyla 25.577 μM, 26.660 μM ve 1.951 μM IC50 değerleri ile G6PD, LDH ve elastaza karşı en büyük inhibisyonu gösterdiğini ortaya koymuştur 5c bileşiği, 101.933 μM IC50 değeri ile 6PGD'nin en etkili inhibitörüdür. Bazı bileşiklerin bir enzimi inhibe etme yeteneği, özellikle halojen ve metoksi grupları gibi belirli fonksiyonel gruplarla yakından ilişkiliydi, bu da aktif bölgelere bağlanmayı geliştirmiştir. Bu çalışma, moleküllerin nasıl bağlantılı olduğunu ve enzimlerle moleküllerin nasıl etkileşime girdiğini görmemizi sağlamaktadır. Özellikle, molekül 5b'nin G6PD'ye en yüksek bağlanma afinitesine sahip olduğu MolDock skoru −156.218 ve yeniden sıralama skoru −106.163 ile belirlenmiştir. Benzer şekilde, bileşik 5c, 6PGD ile aktif bölgede hidrojen bağları ve van der Waals etkileşimlerini içeren güçlü etkileşimler göstermiştir. 5a ve 5b bileşiklerinin LDH ve elastaz ile olan stabilitesi ve yüksek bağlanma afiniteleri, docking skorları ve etkileşim profilleriyle desteklenmiştir. Güçlü etkileşimler, π-π yığılma, π-alkil etkileşimleri ve hidrojen bağlarını içermekte ve bu etkileşimler, stabiliteyi sağlamıştır. Moleküler dinamik simülasyonları, en iyi ligandların enzimlerin aktif bölgelerinde stabilitesini ve etkinliğini doğrulamıştır. Simülasyon sonuçları, ligand-protein komplekslerinin fizyolojik koşullarda 100 nanosaniyeden fazla yapısal olarak stabil kaldığını göstermiştir. 5b, 5c ve 5a bileşiklerinin sırasıyla G6PD, 6PGD ve LDH'ye güçlü ve stabil bağlanmaları, kök ortalama kare sapma (RMSD), kök ortalama kare dalgalanma (RMSF) ve bağlanma serbest enerjisi hesaplamalarıyla desteklenmiştir. MD simülasyonlarından elde edilen bağlanma enerjileri de docking sonuçlarıyla uyumlu olup, kullanılan hesaplamalı modellerin güvenilirliğini daha da pekiştirmiştir. Sonuçlar, fenoksi kalkon türevlerinin kanser hücrelerinde çeşitli metabolik ve sinyal yollarını etkileyen çok hedefli inhibitörler olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Deneysel ve hesaplamalı yaklaşımların birleştirilmesiyle, araştırmacılar bu bileşiklerin etki mekanizması hakkında kapsamlı bir anlayış elde etmişlerdir. Bu, daha etkili ve daha az toksik yeni anti-kanser terapilerinin geliştirilmesini kolaylaştırmıştır. Bulgular, fenoksi kalkonların daha ileri preklinik geliştirme ve sonraki klinik uygulamalar için umut verici adaylar olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
The uncontrolled cell growth that alters the genetic and metabolic pathways is called cancer. This study looked at 14 different phenoxy chalcones and their ability to be used as an anti-cancer agent. More specifically their action against essential enzymes like glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), 6-phosphogluconate dehydrogenase (6PGD), lactate dehydrogenase (LDH) and elastase. The enzymes are crucial for the survival, proliferation, and redox homeostasis of tumor cells. They are also responsible for metastasis. To determine the structure-activity relationship (SAR) of these derivatives, we used a comprehensive range of techniques including in vitro enzyme inhibition studies, molecular docking and molecular dynamics (MD) simulations. The enzyme inhibition assays showed that 5c, 5a, and 5b displayed the greatest inhibition against G6PD, LDH, and elastase with IC50 values of 25.577 μM, 26.660 μM, and 1.951 μM respectively. Compound 5c is the most effective inhibitor of 6PGD with IC50 value of 101.933 μM. The ability of some compounds to inhibit an enzyme was closely related to select functional groups, particularly halogen and methoxy substituents, which improved binding to the active sites. This study helped us see how molecules are linked and how enzymes and molecules interact. New insights were gained into how everything works. Importantly, molecule 5b has the highest binding affinity to G6PD with MolDock score of −156.218 and rerank score of −106.163. In the same way, compound 5c also showed strong interactions with 6PGD, which entails hydrogen bonding and van der Waals interactions at the active site. The stability and high binding affinities of compounds 5a and 5b with LDH and elastase were supported by docking scores and interaction profiles. Strong interactions were π-π stacking, π-alkyl interactions and hydrogen bonds which stabilize the interactions and thus make them specific. Molecular dynamics simulations confirmed the stability and efficacy of the best ligands in the active site of enzymes. The simulation results demonstrated that the ligand-protein complexes remained structurally stable under physiological conditions for over 100 nanoseconds. The strong and stable binding of the compounds 5b, 5c, and 5a to G6PD, 6PGD, and LDH respectively is supported by parameters root-mean-square deviation (RMSD), the root-mean-square fluctuation (RMSF) and binding free energy calculations. The binding energies from the MD simulations also agreed with the docking results, further affirming the reliability of the computational models used. The results suggest that phenoxy chalcone derivatives can be used as multi-target inhibitors affecting diverse metabolic and signaling pathways in cancer cells. By combining experimental and computational approaches, researchers successfully obtained a comprehensive understanding of their mode of action. This facilitates the development of novel anticancer therapies which are more efficacious and have lesser toxicity. Findings suggest phenoxy chalcones may be promising candidates for further preclinical development and subsequent clinical translation.
Benzer Tezler
- Fenoksi fosfazen türevi Schiff bazları ve bazı geçiş metal komplekslerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis characterization of phenoxy phosphazenes derivatives Schiff bases and its some transition metal complexes
KÜBRA NERGİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
KimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEBAHAT DEMİRHAN
- Fenoksi türevi beta sübstitüe yeni tip ftalosiyaninlerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of new type of phenoxy derivative beta-substituted phthalocyanines
ESEN MUTLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
KimyaSakarya ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERYEM NİLÜFER YARAŞIR
- Fenoksi sübstitüe yeni ftalosiyaninlerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of novel phenoxy substituted phthalocyanines
BAKİYE SARIÇİÇEK
- Synthesis of phenoxide-coordinated iridium(III) N-heterocyclic carbene complexes and application in reductive amination reactions
Fenoksi-koordine iridyum(III) N-heterosiklik karben komplekslerinin sentezi ve indirgen aminasyon tepkimelerindeki katalitik aktivitelerinin incelenmesi
İBRAHİM KAYAHAN ÖZBOZKURT
- Fenoksi grubu içeren schiff bazları ve bazı metal komplekslerinin sentezi, karakterizasyonu ve katalitik özelliklerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and investigation catalytic properties of some metal complexes of new phenoxy-imine schiff bases
ALİ ÇAPAN
