Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılmak üzere gliburid içeren nanosüspansiyon formülasyonlarının geliştirilmesi ve karakterizasyonuna yönelik çalışmalar
Development and characterisation of nanosuspension formulations containing glyburide for the treatment of Alzheimer's disease
- Tez No: 937378
- Danışmanlar: DOÇ. DR. TUĞBA GÜLSÜN İNAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, gliburid, nanokristal teknolojisi, ilaç taşınması, deney tasarımı, Alzheimer's disease, glyburide, nanocrystal formulation, drug delivery, design of experiment
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyofarmasötik ve Farmokokinetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 203
Özet
Alzheimer hastalığı ile Tip 2 diyabet arasındaki olası ortak patofizyoloji ve Tip 2 diyabet hastalarında Alzheimer riski artışına dair gözlemler, antidiyabetik ilaçların Alzheimer hastalığında potansiyel kullanımına yönelik büyük bir ilgi uyandırmıştır. Bu bağlamda, ikinci kuşak sülfonilüre antidiyabetik bir etkin madde olan gliburid, bilişsel gerilemeyi ve nörodejenerasyonu önleyebileceği veya azaltabileceği öne sürülmüştür. Gliburid, BCS Sınıf II'de yer alan bir etkin madde olup çözünürlük sorunu yaşamaktadır ve bu sorunun aşılabilmesi için gliburidin çözünürlüğünü ve/veya çözünme hızını artırmak gerekmektedir. Beyinde yüksek ilaç konsantrasyonu elde etmek amacıyla, gliburidin intranazal yoldan doğrudan beyne taşınabileceği bir nanosüspansiyon formülasyonu geliştirilmesi planlanmıştır. Bu tez çalışmasında, ultrasonikasyon, bilyalı öğütme, yüksek basınçlı homojenizasyon yöntemleri ve bu yöntemlerin kombinasyonları ile gliburid nanosüspansiyonunun önformülasyon çalışmaları farklı polimer/polimer oranlarıyla yapılmıştır. Önformülasyon çalışmaları sonucu üretim metodu, polimer tipi ve kriyoprotektan tipi ve oranı belirlenmiştir. Optimum formülasyon, deney tasarımı yöntemi ile seçilmiş ve 200-300 nm partikül büyüklüğüne sahip gliburid nanosüspansiyonları elde edilmiştir. Optimum nanokristal formülasyonunda, içerik tekdüzeliği, çözünürlük çalışması, in vitro dissolüsyon çalışması ve stabilite çalışmaları yapılmış ve elde edilen nanokristal formülasyonun uygunluğu kanıtlanmıştır. Hücre kültürü çalışmaları kapsamında, MTT testi ile kullanılan dozun sitotoksik olmadığı gösterilmiş ve permeabilite çalışmalarıyla formülasyonun yüksek permeabiliteye sahip olduğu sonucuna varılmıştır. İn vivo çalışmalarında, Morris su tankı testi ve yeni nesne tanıma testi gibi davranış deneylerinde tedavi grubunda iyileşme gözlemlenmiştir. Dokularda ve plazmada gliburid tayini ile beyne geçen gliburidin miktarı ölçülmüş ve tedavinin etkililiği teyit edilmiştir. Ayrıca, hipokampüste amiloid beta tayini ile hastalık modelinin etkinliği kanıtlanmış ve tedavinin etkililiğini değerlendirmek için farklı bir ölçüt olarak kullanılmıştır. Yapılan deneyler sonucunda, geliştirilen optimum gliburid nanokristal formülasyonunun kan-beyin bariyerini aşmada başarılı olduğu gözlemlenmiş ve in vivo davranış deneylerinden elde edilen sonuçlar, formülasyonun etkililiğini açıkça ortaya koymuştur. Bu tez kapsamında, Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılmak üzere intranazal yoldan uygulanabilen ve kan-beyin bariyerini aşmada üstünlük sağlayabileceği öngörülen gliburidin nanokristal formülasyonunun tasarımı, geliştirilmesi, karakterizasyonu ile in vitro ve in vivo çalışmalar başarıyla gerçekleştirilmiş olup, Alzheimer hastalığının tedavisi için gelecek vadeden bir intranazal gliburid nanokristal formülasyonu geliştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
The possible common pathophysiology between Alzheimer's disease and type 2 diabetes, along with the observed increased risk of Alzheimer's in patients with type 2 diabetes, has sparked significant interest in the potential use of antidiabetic drugs in the treatment of Alzheimer's disease. In this context, glyburide, a second-generation sulfonylurea antidiabetic active ingredient, has been suggested to potentially prevent or reduce cognitive decline and neurodegeneration. Glyburide is a drug classified as BCS Class II, which have solubility problem, and to overcome this issue, it is necessary to enhance the solubility and/or dissolution rate of glyburide. To achieve high drug concentrations in the brain, the development of a nanosuspension formulation of glyburide that can be directly transported to the brain via the intranasal route has been planned. In this thesis, preformulation studies of glyburide nanosuspension were carried out using ultrasonic, ball milling, and high-pressure homogenization methods, as well as combinations of these methods, with different polymer/polymer ratios. As a result of the preformulation studies, the production method, type of polymer, and type and ratio of cryoprotectants were determined. The optimum formulation was selected using experimental design methods, and glyburide nanosuspensions with particle sizes of 200-300 nm were obtained. Characterization studies of the optimum nanocrystal formulation were conducted, including content uniformity, solubility tests, in vitro release studies, and stability studies, confirming the suitability of the obtained nanocrystal formulation. In the cell culture studies, the MTT assay demonstrated that the used dose was not cytotoxic, and permeability studies concluded that the formulation exhibited high permeability. In vivo studies, including the Morris water maze test and novel object recognition test, showed improvement in the treatment group. The amount of glyburide that passed into the brain was measured by tissue and plasma analysis, confirming the efficacy of the treatment. Additionally, amyloid beta levels in the hippocampus were measured to confirm the effectiveness of the disease model, which was used as an alternative criterion to evaluate the treatment's efficacy. The experiments demonstrated that the developed optimum glyburide nanocrystal formulation successfully crossed the blood-brain barrier, and the results from in vivo behavioral tests clearly demonstrated the efficacy of the formulation. In this thesis, the design, development, and characterization of an intranasally applicable glyburide nanocrystal formulation, which is predicted to have an advantage in crossing the blood-brain barrier, has been successfully completed with both in vitro and in vivo studies. It is believed that the developed intranasal glyburide nanocrystal formulation holds promise for the treatment of Alzheimer's disease.
Benzer Tezler
- Potansiyel kolinesteraz inhibitörü bir grup 4-ftalimidobenzensülfonamit türevi bileşiğin sentez ve biyolojik aktivite çalışmaları
Synthesis and biological activity studies of a group of 4-phthalimidobenzenesulfonamide derivative compounds as potential cholinesterase inhibitors
HAMZA RUMANLI
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyokimyaEge ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP SOYER
- Leucojum aestivum lL.'den Tirozin dekarboksilaz enziminin (LuaTYDC1) heterolog ekspresyonu ve saflaştırılması
Heterologous expression and purification of Tyrosine decarboxylase enzyme (LuaTYDC1) from Leucojum aestivum L.
ZEKİYE DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMEL ORDU
- Nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere biyomalzeme temelli kontrollü salım sistemlerinin geliştirilmesi
Development of biomaterials based controlled release systems for use in the treatment of neurodegenerative diseases
DAMLA ORHAN
- Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik nanografen bazlı ilaç dağıtım sistemleri
Nanographene-based drug delivery systems for the treatment of Alzheimer's disease
HANDE GÖKDURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RAZİYE ÖZTÜRK ÜREK
- The effect of gold nanoparticles synthesized by green synthesis method in an In Vitro Alzheimer's disease model
Yeşil sentez yöntemi ile sentezlenen altın nanoparçacıklarının In Vitro alzheimer hastalığı modeli üzerindeki etkisi
SULTAN SAADOON AZBAH ALNAMRI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyo ve Nano Teknoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Assist. Prof. Dr. CANAN BAĞCI