Glioblastomada triptofan yolağının inflamatuar tümör mikroçevresi ve agresifliğe etkisi
Effect of tryptophan pathway on inflammatory tumor microenvironment and aggressiveness in glioblastoma
- Tez No: 943365
- Danışmanlar: DOÇ. DR. GİZEM ÇALIBAŞI KOÇAL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, temozolomid, triptofan 2, 3-dioksijenaz, LM10, triptofan metabolizması, inflamatuvar mikroçevre, Glioblastoma, tryptophan metabolism, inflammatory microenvironment, temozolomide, LM10
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Translasyonel Onkoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 91
Özet
Glioblastoma multiforme (GBM), merkezi sinir sisteminde en çok görülen ve oldukça agresif karakterli beyin tümörüdür. Yüksek proliferasyon kapasitesi, invaziv büyüme paterni ve mevcut tedavilere karşı direnç geliştirmesi nedeniyle prognozu kötüdür ve sağkalım süresi sınırlıdır. Triptofan metabolizmasının özellikle kinürenin yolu üzerinden ilerleyen kolunun GBM'nin progresyonunda, ve tümör immün mikroçevresinin düzenlenmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Triptofanın büyük kısmı (%90'dan fazlası) kinürenin yoluyla metabolize edilir ve bu süreçte, tümör mikroçevresini etkileyen kinürenin türevleri oluşur. Bu metabolik yolda görev yapan TDO (Triptofan 2,3-dioksijenaz) enzimi, sürecin hızını belirleyen temel enzimlerden biridir. Kinürenin yolu pek çok solid tümörde tedavi hedefi olarak araştırılmış olsa da, GBM'ye özel olarak TDO inhibitörlerinin etkileri yeterince incelenmemiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, triptofan metabolizmasında yer alan TDO'yu hedef alan deneysel bileşik LM10'un, GBM hücre hattı U87-MG üzerinde, TMZ ile kombinasyon şeklinde kullanılması sonucundaki biyolojik etkileri değerlendirilmiştir. Bu doğrultuda, TDO inhibitörü LM10'un temozolomid ile kombine olarak uygulanmasının: GBM hücre canlılığı üzerindeki etkisi resazurin testi ile, hücre göçü yara iyileşmesi testi ile, ve immün mikroçevre ile ilişkili moleküler belirteçler olan IL6, IL-8, IFN-β ve PD-L1 düzeyleri de gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile analiz edilmiştir. v Hücre canlılığı analizlerinde, TMZ + LM10 kombinasyonu uygulaması, tek başına TMZ uygulamasına kıyasla hücre canlılığını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır. Hücre göçüne analizlerinde, 48. saat kombinasyon uygulaması, TMZ uygulamasına göre hücre göçünü istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaltmıştır. Gen ekspresyon analizlerine göre, kombinasyon uygulaması, IL-8'in ekspresyonunu hem TMZ hem de LM10 tekli uygulamasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır. IL-6 düzeylerinde ise, kombinasyon uygulaması LM10 uygulamasına göre anlamlı azalma sağlamış, ancak TMZ uygulamasına kıyasla anlamlı bir fark saptanmamıştır. Sonuç olarak, GBM hücrelerinde TMZ ve LM10 kombinasyon uygulanmasının tek başına TMZ uygulamasına göre sitotoksisiteyi artırdığı, hücre göçünü azalttığı ve immün mikroçevre ile ilişkili sitokinlerden IL-8 ve IL6'ya yönelik azaltıcı etki gösterdiği görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and highly aggressive primary brain tumor of the central nervous system. Its poor prognosis is attributed to high proliferative capacity, invasive growth, and the development of resistance to standard therapies. Despite multimodal treatment approaches, including surgical resection, radiotherapy, and temozolomide (TMZ)-based chemotherapy, overall survival remains limited. Recent studies have shown that the kynurenine branch of tryptophan metabolism plays a significant role in GBM progression and in regulating the tumor immune microenvironment. More than 90% of tryptophan is metabolized via the kynurenine pathway, generating immunosuppressive metabolites. One of the key rate-limiting enzymes in this pathway is tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), which facilitates the conversion of tryptophan into kynurenine. While the kynurenine pathway has been explored as a therapeutic target in various solid tumors, the effects of TDO inhibitors in GBM remain under-investigated. In this study, we evaluated the biological effects of LM10, an experimental TDO inhibitor, in combination with TMZ, on the human GBM cell line U87-MG. The effects of LM10 and TMZ, both alone and in combination, were assessed in terms of cell viability (resazurin assay), cell migration (wound healing assay), and the expression of immune microenvironment-related markers (IL-6, IL-8, IFN-β, and PDL1) using quantitative real-time PCR. vii The combination of TMZ and LM10 significantly reduced cell viability compared to TMZ alone. At 48 hours, the combination treatment also led to a statistically significant reduction in cell migration. Moreover, IL-8 expression was significantly suppressed by the combination compared to both monotherapies. While IL-6 levels were significantly lower in the combination group than in the LM10 group, no significant difference was observed compared to TMZ alone. In conclusion, the TMZ + LM10 combination enhanced cytotoxicity, inhibited cell migration, and suppressed IL-8 and IL-6 expression, suggesting potential therapeutic benefit in GBM.
Benzer Tezler
- Epigenetic therapies to augment radiation response in glioblastoma
Glioblastomada radyasyon cevabini arttiracak epigenetik terapilerin geliştirilmesi
NAREG DEĞİRMENCİ
Doktora
İngilizce
2024
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Temozolomide resistance in glioblastoma; effect of calcium-binding protein S100P
Glioblastomada temozolomid direnci; kalsiyum bağlayici protein S100P'nin etkisi
FATMA EZZAHRA KHALED GADUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
GenetikBiruni ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF SİBEL ASLAN
- Structural mapping and network analysis of patient-specific mutations in glioblastoma
Glioblastomada hastaya özgü mutasyonların yapısal haritalanması ve ağ analizi
TUĞBA KAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyoistatistikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiSağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
DOÇ. DR. TUNCA DOĞAN
- Glioblastomada melatoninin hücresel düzeyde antiepileptik etkisinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
VİLDAN TUNÇBİLEK AKIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
NörolojiTekirdağ Namık Kemal ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLDA TURGUT
- Discovery of novel combined chemotherapeutics in TMZ resistance glioblastoma
TMZ dirençli glioblastomada yeni kombine kemoterapötiklerin keşfi
MEHRSA BAYAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiBahçeşehir ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Assoc. Prof. Dr. TİMUÇİN AVŞAR