Glioblastomada triptofan yolağının inflamatuar tümör mikroçevresi ve agresifliğe etkisi
Effect of tryptophan pathway on inflammatory tumor microenvironment and aggressiveness in glioblastoma
- Tez No: 943365
- Danışmanlar: DOÇ. DR. GİZEM ÇALIBAŞI KOÇAL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Glioblastoma, temozolomid, triptofan 2, 3-dioksijenaz, LM10, triptofan metabolizması, inflamatuvar mikroçevre, Glioblastoma, tryptophan metabolism, inflammatory microenvironment, temozolomide, LM10
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Translasyonel Onkoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Glioblastoma multiforme (GBM), merkezi sinir sisteminde en çok görülen ve oldukça agresif karakterli beyin tümörüdür. Yüksek proliferasyon kapasitesi, invaziv büyüme paterni ve mevcut tedavilere karşı direnç geliştirmesi nedeniyle prognozu kötüdür ve sağkalım süresi sınırlıdır. Triptofan metabolizmasının özellikle kinürenin yolu üzerinden ilerleyen kolunun GBM'nin progresyonunda, ve tümör immün mikroçevresinin düzenlenmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Triptofanın büyük kısmı (%90'dan fazlası) kinürenin yoluyla metabolize edilir ve bu süreçte, tümör mikroçevresini etkileyen kinürenin türevleri oluşur. Bu metabolik yolda görev yapan TDO (Triptofan 2,3-dioksijenaz) enzimi, sürecin hızını belirleyen temel enzimlerden biridir. Kinürenin yolu pek çok solid tümörde tedavi hedefi olarak araştırılmış olsa da, GBM'ye özel olarak TDO inhibitörlerinin etkileri yeterince incelenmemiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, triptofan metabolizmasında yer alan TDO'yu hedef alan deneysel bileşik LM10'un, GBM hücre hattı U87-MG üzerinde, TMZ ile kombinasyon şeklinde kullanılması sonucundaki biyolojik etkileri değerlendirilmiştir. Bu doğrultuda, TDO inhibitörü LM10'un temozolomid ile kombine olarak uygulanmasının: GBM hücre canlılığı üzerindeki etkisi resazurin testi ile, hücre göçü yara iyileşmesi testi ile, ve immün mikroçevre ile ilişkili moleküler belirteçler olan IL 6, IL-8, IFN-β ve PD-L1 düzeyleri de gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile analiz edilmiştir. v Hücre canlılığı analizlerinde, TMZ + LM10 kombinasyonu uygulaması, tek başına TMZ uygulamasına kıyasla hücre canlılığını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır. Hücre göçüne analizlerinde, 48. saat kombinasyon uygulaması, TMZ uygulamasına göre hücre göçünü istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaltmıştır. Gen ekspresyon analizlerine göre, kombinasyon uygulaması, IL-8'in ekspresyonunu hem TMZ hem de LM10 tekli uygulamasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır. IL-6 düzeylerinde ise, kombinasyon uygulaması LM10 uygulamasına göre anlamlı azalma sağlamış, ancak TMZ uygulamasına kıyasla anlamlı bir fark saptanmamıştır. Sonuç olarak, GBM hücrelerinde TMZ ve LM10 kombinasyon uygulanmasının tek başına TMZ uygulamasına göre sitotoksisiteyi artırdığı, hücre göçünü azalttığı ve immün mikroçevre ile ilişkili sitokinlerden IL-8 ve IL6'ya yönelik azaltıcı etki gösterdiği görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and highly aggressive primary brain tumor of the central nervous system. Its poor prognosis is attributed to high proliferative capacity, invasive growth, and the development of resistance to standard therapies. Despite multimodal treatment approaches, including surgical resection, radiotherapy, and temozolomide (TMZ)-based chemotherapy, overall survival remains limited. Recent studies have shown that the kynurenine branch of tryptophan metabolism plays a significant role in GBM progression and in regulating the tumor immune microenvironment. More than 90% of tryptophan is metabolized via the kynurenine pathway, generating immunosuppressive metabolites. One of the key rate-limiting enzymes in this pathway is tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), which facilitates the conversion of tryptophan into kynurenine. While the kynurenine pathway has been explored as a therapeutic target in various solid tumors, the effects of TDO inhibitors in GBM remain under-investigated. In this study, we evaluated the biological effects of LM10, an experimental TDO inhibitor, in combination with TMZ, on the human GBM cell line U87-MG. The effects of LM10 and TMZ, both alone and in combination, were assessed in terms of cell viability (resazurin assay), cell migration (wound healing assay), and the expression of immune microenvironment-related markers (IL-6, IL-8, IFN-β, and PD L1) using quantitative real-time PCR. vii The combination of TMZ and LM10 significantly reduced cell viability compared to TMZ alone. At 48 hours, the combination treatment also led to a statistically significant reduction in cell migration. Moreover, IL-8 expression was significantly suppressed by the combination compared to both monotherapies. While IL-6 levels were significantly lower in the combination group than in the LM10 group, no significant difference was observed compared to TMZ alone. In conclusion, the TMZ + LM10 combination enhanced cytotoxicity, inhibited cell migration, and suppressed IL-8 and IL-6 expression, suggesting potential therapeutic benefit in GBM.
Benzer Tezler
- Glioblastoma multiforme ve anaplastik astrositonların adriamycinle adjuvant lokal kemoterapisi
Başlık çevirisi yok
İSMAİL TANER
- Astrositik tümörlerin histopatolojik özellikleri ve derecelendirilmesi
The Histopathological features and grading of astrocytic tumors
ABDULKADİR REİS
- Beyin tümörlerinde doku superoksit dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidaz aktiviteleri
Başlık çevirisi yok
ÖMER AKYOL
- İnsan glioblastoma multiforme hücre dizisi (cell line) oluşturulması
Başlık çevirisi yok
ABDURRAHMAN BAKIR
- İntrakraniyal tümörlerde adenozin trifosfat konsantrasyonu ve sitokrom oksidaz aktivitesi
Başlık çevirisi yok
IŞIK KULAKSIZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1997
Biyokimyaİstanbul ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİNE KÖKOĞLU