TREM2 geninin transkripsiyonel kontrolünde amiloid beta 1-42'nin rolü
Role of amyloid beta 1-42 in the transcriptional control of TREM2 gene
- Tez No: 945593
- Danışmanlar: PROF. DR. DUYGU GEZEN AK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa
- Enstitü: Nörolojik Bilimler Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 70
Özet
Demansın en yaygın sebebi olan Alzheimer hastalığı (AH) patolojisinde Aβ1-42 peptidi oldukça önemli bir yere sahiptir. Hastalığın patolojisinde hücre dışı alanda birikim yaptığı bilinen Aβ1-42'nin başka hücresel fonksiyonları da bulunmaktadır. Aβ'nın nükleusta lokalize olduğu ve gen regülasyonunu DNA'ya bağlanarak transkripsiyon faktörüne benzer biçimde düzenleyebildiği gösterilmiştir. AH'nın ilerlemesi ile birlikte oluşan nöroinflamatuvar yanıtta myeloid hücreler 2 üzerinde eksprese edilen tetikleyici reseptör (TREM2) kritik bir role sahiptir. TREM2 aktivasyonu aracılığı ile mikroglialar fenotiplerini değiştirebilmekte ve fagositozla ilişkili yolaklar aktive edilmektedir. Bu sebeple TREM2 sinyalleşmesindeki değişiklikler direkt biçimde mikroglial yanıtı etkilemektedir. AH patolojisi ile yakından ilişkilendirilen APOE ve Aβ, TREM2'nin ligandlarındandır. Grubumuz tarafından önceden yapılan çalışmada Aβ1-42 uygulaması sonucunda TREM2 ekspresyonunun düştüğü gösterilmiştir. Tez kapsamında yaptığımız çalışmada Aβ1-42'nin TREM2 geninin transkripsiyonel regülasyonu üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu hedefe yönelik biçimde, HEK293T hücrelerine 0.1 μM Aβ1-42 ve 1 μM Aβ1-42 uygulandı ve 24 saat sonrasında kromatin immünopresipitasyon ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (ChIP-qPCR) tekniği gerçekleştirilerek TREM2 geninin düzenleyici bölgelerinde Aβ'nın olası bağlanma bölgeleri sorgulandı. Kat artışı tekniği kullanılarak bu bölgelere ilişkin bağlanma sinyalleri hesaplandı. Elde edilen sonuçlara göre hedeflenen 4 bölgede de bağlanma sinyali gözlemlendi. Ayrıca 1 μM Aβ1-42 uygulama grubunda genin promotörünün flanker bölgesini içeren hedefte kontrole ve 0.1 μM Aβ1-42 uygulamasına kıyasla anlamlı seviyede bağlanma sinyalinin arttığı sonucuna ulaştık. Elde ettiğimiz veriler ile literatüre girmemiş yeni bir mekanizmayı, Aβ'nın TREM2 geninin düzenleyici DNA bölgeleriyle etkileşime girerek ekspresyonunu etkileyebileceğini öne sürmekteyiz. Aβ transkripsiyon faktörü benzeri işlevi aracılığıyla TREM2 ekspresyonunu değiştirerek AH'de nöroinflamatuvar cevabın ve fagositik temizlenmenin etkinliğini düşürüyor olabilir. Aβ ve TREM2 arasında tanımlanan yeni mekanizmaya dair daha ileri çalışmaların gerçekleştirilmesi AH'nin patolojisindeki hücresel süreçlerin daha iyi biçimde anlamlandırılmasını sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
The Aβ1-42 peptide has a significant place in the pathology of Alzheimer's disease(AD). It has been shown that Aβ is localized in the nucleus and can regulate gene expression by binding to DNA like a transcription factor. The triggering receptor(TREM2) expressed on myeloid cells-2 plays a critical role in the neuroinflammatory response that occurs with AD progression. Through TREM2 activation phagocytosis-related pathways are activated. Therefore, changes in TREM2 signaling directly affect the microglial response. Aβ is ligand of TREM2. In a previous study conducted by our group, it was shown that TREM2 expression decreased as a result of Aβ1-42 treatment. In our study, we aimed to investigate the effect of Aβ1-42 on the transcriptional regulation of the TREM2 gene. To this end, 0.1 μM and 1 μM Aβ1-42 were treated to HEK293T cells, and after 24 hours, chromatin immunoprecipitation-quantitative polymerase chain reaction(ChIP-qPCR) technique were performed to investigate possible binding sites of Aβ in the regulatory regions of the TREM2 gene. Binding signals for these regions were calculated using the fold enrichment technique. Binding signals were observed in all 4 targeted regions. We concluded that the binding signal increased significantly in the target containing the flanker region of the gene promoter in the 1 μM Aβ1-42 application group compared to the control and 0.1 μM Aβ1-42 application. With the data we obtained, we suggest a new mechanism that has not been included in the literature, that Aβ may affect the expression of the TREM2 gene by interacting with the regulatory DNA regions. Aβ may reduce the effectiveness of the neuroinflammatory response and phagocytic clearance in AD by changing TREM2 expression through its transcription factor-like function. Further studies on the new mechanism defined between Aβ and TREM2 will provide a better understanding of the cellular processes in the pathology of AD.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalarında DNA polimorfizmi
DNA polimorphism in alzheimer disease
GÜLSÜN ERŞEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Nörolojiİstanbul ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELDA BOZLUOLÇAY
- Mesane kanserlerinde TRPM2 gen ekpresyonu
Gene expression of TRPM 2 in bladder cancers
ÇAĞLAR ATALAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
FizyolojiGaziantep ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BEYHAN CENGİZ
- Transient reseptör potansiyeli melastatin kanalı gen polimorfizmleri ile respiratuar distres sendromu arasındaki ilişkinin araştırılması
Association between genetic polymorphisms of trpm channels and respiratory distress syndrome
ZATIGÜL ŞAFAK TAVİLOĞLU
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2014
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGaziantep ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERCAN SİVASLI
- İnsülin ile indüklenen tekrarlayan hipogliseminin karaciğer üzerine etkileri
Effects of insulin-induced recurrent hypoglycemia on the liver
ZEHRA İBİLOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Moleküler TıpErciyes ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAMİYET ALTUNTAŞ
- TRPM2 iyon kanallarını kontrol eden miRNA'ların glioblastoma multiforme doku örneklerinde gen ifadesi ve glioblastoma kültür hücrelerinde TRPM2 kanallarının elektrofizyolojik karakterizasyonu
Expression of mi̇krornas regulating TRPM2 ion channels in glioblastoma multiforme tissues and electrophysiological characterization of TRPM2 channels in glioblastoma cell lines
NURCAN ŞAHİN DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
FizyolojiGaziantep ÜniversitesiTemel Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. RAMAZAN BAL