TREM2 geninin transkripsiyonel kontrolünde amiloid beta 1-42'nin rolü
Role of amyloid beta 1-42 in the transcriptional control of TREM2 gene
- Tez No: 945593
- Danışmanlar: PROF. DR. DUYGU GEZEN AK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Biyoloji, Genetics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa
- Enstitü: Nörolojik Bilimler Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Demansın en yaygın sebebi olan Alzheimer hastalığı (AH) patolojisinde Aβ1-42 peptidi oldukça önemli bir yere sahiptir. Hastalığın patolojisinde hücre dışı alanda birikim yaptığı bilinen Aβ1-42'nin başka hücresel fonksiyonları da bulunmaktadır. Aβ'nın nükleusta lokalize olduğu ve gen regülasyonunu DNA'ya bağlanarak transkripsiyon faktörüne benzer biçimde düzenleyebildiği gösterilmiştir. AH'nın ilerlemesi ile birlikte oluşan nöroinflamatuvar yanıtta myeloid hücreler 2 üzerinde eksprese edilen tetikleyici reseptör (TREM2) kritik bir role sahiptir. TREM2 aktivasyonu aracılığı ile mikroglialar fenotiplerini değiştirebilmekte ve fagositozla ilişkili yolaklar aktive edilmektedir. Bu sebeple TREM2 sinyalleşmesindeki değişiklikler direkt biçimde mikroglial yanıtı etkilemektedir. AH patolojisi ile yakından ilişkilendirilen APOE ve Aβ, TREM2'nin ligandlarındandır. Grubumuz tarafından önceden yapılan çalışmada Aβ1-42 uygulaması sonucunda TREM2 ekspresyonunun düştüğü gösterilmiştir. Tez kapsamında yaptığımız çalışmada Aβ1-42'nin TREM2 geninin transkripsiyonel regülasyonu üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu hedefe yönelik biçimde, HEK293T hücrelerine 0.1 μM Aβ1-42 ve 1 μM Aβ1-42 uygulandı ve 24 saat sonrasında kromatin immünopresipitasyon ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (ChIP-qPCR) tekniği gerçekleştirilerek TREM2 geninin düzenleyici bölgelerinde Aβ'nın olası bağlanma bölgeleri sorgulandı. Kat artışı tekniği kullanılarak bu bölgelere ilişkin bağlanma sinyalleri hesaplandı. Elde edilen sonuçlara göre hedeflenen 4 bölgede de bağlanma sinyali gözlemlendi. Ayrıca 1 μM Aβ1-42 uygulama grubunda genin promotörünün flanker bölgesini içeren hedefte kontrole ve 0.1 μM Aβ1-42 uygulamasına kıyasla anlamlı seviyede bağlanma sinyalinin arttığı sonucuna ulaştık. Elde ettiğimiz veriler ile literatüre girmemiş yeni bir mekanizmayı, Aβ'nın TREM2 geninin düzenleyici DNA bölgeleriyle etkileşime girerek ekspresyonunu etkileyebileceğini öne sürmekteyiz. Aβ transkripsiyon faktörü benzeri işlevi aracılığıyla TREM2 ekspresyonunu değiştirerek AH'de nöroinflamatuvar cevabın ve fagositik temizlenmenin etkinliğini düşürüyor olabilir. Aβ ve TREM2 arasında tanımlanan yeni mekanizmaya dair daha ileri çalışmaların gerçekleştirilmesi AH'nin patolojisindeki hücresel süreçlerin daha iyi biçimde anlamlandırılmasını sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
The Aβ1-42 peptide has a significant place in the pathology of Alzheimer's disease(AD). It has been shown that Aβ is localized in the nucleus and can regulate gene expression by binding to DNA like a transcription factor. The triggering receptor(TREM2) expressed on myeloid cells-2 plays a critical role in the neuroinflammatory response that occurs with AD progression. Through TREM2 activation phagocytosis-related pathways are activated. Therefore, changes in TREM2 signaling directly affect the microglial response. Aβ is ligand of TREM2. In a previous study conducted by our group, it was shown that TREM2 expression decreased as a result of Aβ1-42 treatment. In our study, we aimed to investigate the effect of Aβ1-42 on the transcriptional regulation of the TREM2 gene. To this end, 0.1 μM and 1 μM Aβ1-42 were treated to HEK293T cells, and after 24 hours, chromatin immunoprecipitation-quantitative polymerase chain reaction(ChIP-qPCR) technique were performed to investigate possible binding sites of Aβ in the regulatory regions of the TREM2 gene. Binding signals for these regions were calculated using the fold enrichment technique. Binding signals were observed in all 4 targeted regions. We concluded that the binding signal increased significantly in the target containing the flanker region of the gene promoter in the 1 μM Aβ1-42 application group compared to the control and 0.1 μM Aβ1-42 application. With the data we obtained, we suggest a new mechanism that has not been included in the literature, that Aβ may affect the expression of the TREM2 gene by interacting with the regulatory DNA regions. Aβ may reduce the effectiveness of the neuroinflammatory response and phagocytic clearance in AD by changing TREM2 expression through its transcription factor-like function. Further studies on the new mechanism defined between Aβ and TREM2 will provide a better understanding of the cellular processes in the pathology of AD.
Benzer Tezler
- İletkenliği derinlikle eksponansiyel olarak değişen yerortamı üzerindeki etkisel kutuplaştırma ölçülerinde elektromanyetik kuplaj etkileri
Electromagnetic coupling effects in induced polarization measurements on the eart when the conductivity varies exponantially with depth
İLYAS ÇAĞLAR
Doktora
Türkçe
1986
Jeofizik Mühendisliğiİstanbul ÜniversitesiJeofizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA ÖZDEMİR
- Önemli fındık çeşitlerinin değişik sıcaklık ve nem koşullarında muhafazaları üzerine bazı ambalaj malzemelerinin etkileri
Effect of some packaging materials on the storage period of important hazelnut varieties under different temperature and humidity conditions
FEHMİ BAŞ
Doktora
Türkçe
1990
Gıda MühendisliğiAnkara ÜniversitesiBahçe Bitkileri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT AYFER
- Ankara doğu kesiminin mineralojik petrografik ve jeokimyasal özelliklerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
MUAZZEZ ÇELİK
Doktora
Türkçe
1989
Jeoloji MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiJeoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ERSEN BUKET
- Orta Anadolu bölgesinde kavaklarda zarar yapan Chrysomale populi L. ve Chry somela tremulae F. (Col.: chrysomelidae)'nın karşılaştırmalı biyo-ökolojileri ve mücadele yöntemleri üzerinde araştırmalar
Investigations on the comparative bio-ecoloies and control methods of Chrysomela populi L. and Chrysome la tremulae F. (Col.: chrysomelidae) harmful to poplars in central Anatolia region
HURİYE ZEKİ