Tirozin kinaz inhibitörü 3-ariliden-2-indolinon bileşiklerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
Design, synthesis and investigation of biological effects of tyrosine kinase inhibitor 3-arylidene-2-indolinone compounds
- Tez No: 946549
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 387
Özet
Bu çalışmada, 1H-indol-2,3-dionlar (1-5) benzil halojenürler ile etkileştirilmiş, elde edilen 1-benzil-1H-indol-2,3-dion (6a-10g) türevlerinden hidrazin hidrat varlığında Wolff Kishner redüksiyonu ile 1-benzil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (11a-15g) sentezlenmiştir. Bileşik 11a-15g'nin 1H-indol-3-karbaldehit ile reaksiyonu sonucunda yeni 1-benzil-3-(1H-indol-3-ilmetiliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (16a-20g) kazanılmış, yapıları analitik ve spektral yöntemlerle tayin edilmiştir. Bileşik 16a-20g'nin sitotoksik etkileri meme (MCF-7 ve MDA-MB-231), akciğer (A549), böbrek (CAKI-1 ve A498), kolon (HT-29 ve HCT-116) ve pankreas (MiaPaCa-2) kanser hücre grupları ve sağlıklı insan akciğer bronşiyal epitel (Beas2b) ve insan umbilikal ven endotel (HUVEC) hücre gruplarında MTT yöntemi ile belirlenmiştir. Referans standart madde sunitinib malattan MCF-7, MDA-MB-231, A498, HT-29 ve HCT-116 kanser hücrelerine karşı daha yüksek sitotoksik etkili, daha az toksik ve selektivite indeks (SI) değerleri daha yüksek olan bileşikler içinden seçilen 18a (IC50= 0,27 μM, SI >370, HCT-116), 18d (IC50= 0,51 μM, SI >98, A498), 20a (IC50= 0,57 μM, SI>175, MCF-7) ve 20b (IC50= 0,81 μM, SI >123, MDA-MB-231) bileşiklerinin genel tirozin kinaz (TK) inhibitör ve apoptoz indüksiyonuna etkileri incelenmiştir. ELISA testleri ile bileşik 20b'nin MDA-MB-231 hücre hattında genel TK inhibitör etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Flow sitometri tayini sonuçları test edilen bileşiklerin erken ve/veya geç apoptotik hücre popülasyonunda artış oluşturduğunu göstermiştir. 20a ve 20b bileşiklerinin nekroza neden olmadan apoptozu indükledikleri ve NOESY-2D analizi ile Z-izomer yapısında oldukları saptanmıştır. Genel TK inhibitör etkisi saptanan bileşik 20b'nin cSrc ve PDGFR kinazlara karşı moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. İlaç adayı olabilme kriterleri in silico incelenen 16a-20g bileşikleri kabul edilebilir aralıkta ADME özellikleri göstermiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, 1H-indole-2,3-diones (1-5) were reacted with benzyl halides, and 1-benzyl-1H-indole-2,3-diones (6a-10g) were synthesized by Wolff Kishner reduction in the presence of hydrazine hydrate. As a result of the reaction of 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (11a-15g) with 1H-indole-3-carbaldehyde, new 1-benzyl-3-(1H-indol-3-ylmethylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (16a-20g) were obtained and their structures were determined by analytical and spectral methods. Cytotoxic effects of compounds 16a-20g were determined on breast (MCF-7 and MDA-MB-231), lung (A549), kidney (CAKI-1 and A498), colon (HT-29 and HCT-116) and pancreas (MiaPaCa-2) cancer cell lines and healthy human lung bronchial epithelium (Beas2b) and human umbilical vein endothelial (HUVEC) cell lines by MTT method. Some tested compounds have higher cytotoxic effect, less toxicity and higher selectivity index (SI) values than reference sunitinib malate against MCF-7, MDA-MB-231, A498, HT-29 and HCT-116 cancer cells. Compounds 18a (IC50= 0.27 μM, SI >370, HCT-116), 18d (IC50= 0.51 μM, SI >98, A498), 20a (IC50= 0.57 μM, SI>175, MCF-7) and 20b (IC50= 0.81 μM, SI >123, MDA-MB-231), which were investigated for their effects on general tyrosine kinase (TK) inhibitory and apoptosis induction. ELISA test results of the compounds showed compound 20b has general TK inhibitory effect in MDA-MB-231 cell line. Flow cytometry assay results showed that the tested compounds increased the early and/or late apoptotic cell population. Compounds 20a and 20b were found to induce apoptosis without causing necrosis, and were found to be in the Z-isomer structure by NOESY-2D analysis. Molecular modeling studies were performed against cSrc and PDGFR kinases for compound 20b. Drug candidate criteria were examined in silico and compounds 16a-20g showed acceptable ADME properties.
Benzer Tezler
- Tirozin kinaz inhibitörü kullanan kronik myeloid lösemi tanılı hastalarda tedavi etkinliği ve yan etki değerlendirmesi
Using tyrozine kinase inhibitors in patients diagnosed with chronic myeloid leukemia treatment effectiveness and side effect assessment
HİLAL TİRYAKİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
İç HastalıklarıNecmettin Erbakan Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZCAN ÇENELİ
- Tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) kullanan kronik miyeloid lösemi tanılı hastalardaki potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri ve bunların TKİ yanıtları ve toksisiteleri üzerine olan etkileri
Potential drug-drug interactions and their effects on TKI responses and toxicities in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs)
HÜSREV DOĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Hematolojiİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşaİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET EMRE EŞKAZAN
- Tirozin kinaz inhibitörü kullanılan hematolojik maligniteli hastalarda ciddi enfeksiyon insidansının saptanması ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi
Determining the incidence of serious infections and evaluation of the risk factors in patients with hematological malignancies treated with tyrosine kinase inhibitors
FATMA ZEHRA ÖZCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik MikrobiyolojiGazi ÜniversitesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEM GÜZEL TUNÇCAN
- Tirozin kinaz inhibitörü ve immunmodülatör tedavi alan onkolojik hasta grubunda tiroid disfonksiyon gelişimi ve hastalık prognozu arasındaki ilişkinin araştırılması
Evaluation of tyrosine kinase inhibitors and immunecheckpoint inhibitors-induced thyroid disorders and their relationship ondisease prognosis in oncological patients
NESLİHAN BOZKOÇ VASİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıEskişehir Osmangazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKNUR YORULMAZ
- Tirozin kinaz inhibitörü verilen kronik myeloid lösemi olgularında HBV serolojisi ve reaktivasyonunun retrospektif değerlendirilmesi
Hepatitis B serology and reactivation in patients with chronic myeloid leukemia given tyrosine kinase inhibitor
İLYAS GÜNDÜZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Hematolojiİnönü Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİN KAYA