Tirozin kinaz inhibitörü 3-ariliden-2-indolinon bileşiklerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
Design, synthesis and investigation of biological effects of tyrosine kinase inhibitor 3-arylidene-2-indolinone compounds
- Tez No: 946549
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışmada, 1H-indol-2,3-dionlar (1-5) benzil halojenürler ile etkileştirilmiş, elde edilen 1-benzil-1H-indol-2,3-dion (6a-10g) türevlerinden hidrazin hidrat varlığında Wolff Kishner redüksiyonu ile 1-benzil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (11a-15g) sentezlenmiştir. Bileşik 11a-15g'nin 1H-indol-3-karbaldehit ile reaksiyonu sonucunda yeni 1-benzil-3-(1H-indol-3-ilmetiliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (16a-20g) kazanılmış, yapıları analitik ve spektral yöntemlerle tayin edilmiştir. Bileşik 16a-20g'nin sitotoksik etkileri meme (MCF-7 ve MDA-MB-231), akciğer (A549), böbrek (CAKI-1 ve A498), kolon (HT-29 ve HCT-116) ve pankreas (MiaPaCa-2) kanser hücre grupları ve sağlıklı insan akciğer bronşiyal epitel (Beas2b) ve insan umbilikal ven endotel (HUVEC) hücre gruplarında MTT yöntemi ile belirlenmiştir. Referans standart madde sunitinib malattan MCF-7, MDA-MB-231, A498, HT-29 ve HCT-116 kanser hücrelerine karşı daha yüksek sitotoksik etkili, daha az toksik ve selektivite indeks (SI) değerleri daha yüksek olan bileşikler içinden seçilen 18a (IC50= 0,27 μM, SI >370, HCT-116), 18d (IC50= 0,51 μM, SI >98, A498), 20a (IC50= 0,57 μM, SI>175, MCF-7) ve 20b (IC50= 0,81 μM, SI >123, MDA-MB-231) bileşiklerinin genel tirozin kinaz (TK) inhibitör ve apoptoz indüksiyonuna etkileri incelenmiştir. ELISA testleri ile bileşik 20b'nin MDA-MB-231 hücre hattında genel TK inhibitör etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Flow sitometri tayini sonuçları test edilen bileşiklerin erken ve/veya geç apoptotik hücre popülasyonunda artış oluşturduğunu göstermiştir. 20a ve 20b bileşiklerinin nekroza neden olmadan apoptozu indükledikleri ve NOESY-2D analizi ile Z-izomer yapısında oldukları saptanmıştır. Genel TK inhibitör etkisi saptanan bileşik 20b'nin cSrc ve PDGFR kinazlara karşı moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. İlaç adayı olabilme kriterleri in silico incelenen 16a-20g bileşikleri kabul edilebilir aralıkta ADME özellikleri göstermiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, 1H-indole-2,3-diones (1-5) were reacted with benzyl halides, and 1-benzyl-1H-indole-2,3-diones (6a-10g) were synthesized by Wolff Kishner reduction in the presence of hydrazine hydrate. As a result of the reaction of 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (11a-15g) with 1H-indole-3-carbaldehyde, new 1-benzyl-3-(1H-indol-3-ylmethylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (16a-20g) were obtained and their structures were determined by analytical and spectral methods. Cytotoxic effects of compounds 16a-20g were determined on breast (MCF-7 and MDA-MB-231), lung (A549), kidney (CAKI-1 and A498), colon (HT-29 and HCT-116) and pancreas (MiaPaCa-2) cancer cell lines and healthy human lung bronchial epithelium (Beas2b) and human umbilical vein endothelial (HUVEC) cell lines by MTT method. Some tested compounds have higher cytotoxic effect, less toxicity and higher selectivity index (SI) values than reference sunitinib malate against MCF-7, MDA-MB-231, A498, HT-29 and HCT-116 cancer cells. Compounds 18a (IC50= 0.27 μM, SI >370, HCT-116), 18d (IC50= 0.51 μM, SI >98, A498), 20a (IC50= 0.57 μM, SI>175, MCF-7) and 20b (IC50= 0.81 μM, SI >123, MDA-MB-231), which were investigated for their effects on general tyrosine kinase (TK) inhibitory and apoptosis induction. ELISA test results of the compounds showed compound 20b has general TK inhibitory effect in MDA-MB-231 cell line. Flow cytometry assay results showed that the tested compounds increased the early and/or late apoptotic cell population. Compounds 20a and 20b were found to induce apoptosis without causing necrosis, and were found to be in the Z-isomer structure by NOESY-2D analysis. Molecular modeling studies were performed against cSrc and PDGFR kinases for compound 20b. Drug candidate criteria were examined in silico and compounds 16a-20g showed acceptable ADME properties.
Benzer Tezler
- Orisini özellikleri, oranları farklı L. bulgaricus ve s.thermophilus bakterileri içeren sıvı, dondurulmuş ve liyotilize kültürler ile yapılan yoğurtların nitelikleri üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
SEVDA KILIÇ
Doktora
Türkçe
1986
Gıda MühendisliğiEge ÜniversitesiSüt Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN YAYGIN
- Sıçanlarda deneysel olarak oluşturulan stress ülserine cimetidin, metoclopramid, histidin ve tirozin'in mide mukozasındaki etkileri
Başlık çevirisi yok
BAHADIR ÜRESİN
- Yüksek kolesterol diyeti uygulanan tavşanlarda timozin F5'in kan tablosuna etkisi
Başlık çevirisi yok
HASAN OMİDFAR
- Glandula suprarenalislerde kolin asetiltransferaz ve tirozin hidroksilaz aktiviteleri ve bu aktiviteye medulla spinalis kesisinin etkisi
Başlık çevirisi yok
N.ŞİMŞEK CANKUR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1989
MorfolojiUludağ ÜniversitesiMorfoloji (anatomi) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL HAKKI ULUS
- Bazı linyitlerden elde edilen hümik asitlerin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
HÜSEYİN KARA
Doktora
Türkçe
1988
Kimya MühendisliğiSelçuk ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RAMAZAN MİRZAOĞLU