Karbamazepin ve epoksi karbamazepin'in insan plazmasındaki serbest ve toplam konsantrasyonlarının gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi yöntemiyle belirlenmesi
Determination of free and total concentrations of carbamazepine and epoxide carbamazepine in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry
- Tez No: 949748
- Danışmanlar: PROF. DR. AHMET OLCAY SAĞIRLI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Farmasötik Toksikoloji, Chemistry, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Karbamazepin, Karbamazepin d10, Serbest Karbamazepin, Karbamazepin Epoksit, Gaz Kromatografisi–Kütle Spektrometresi, Terapötik İlaç İzleme, SALLME, Carbamazepine, Carbamazepine-d10, 11-epoxide, Free Carbamazepine, Gas Chromatography–Mass Spectrometry, Therapeutic Drug Level Monitoring, SALLME
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Epilepsi dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen önemli bir hastalıktır. Epilepsi tedavisinde en çok reçete edilen ilaçlardan biri olan karbamazapin molekülü Dünya Sağlık Örgütü'nün temel ilaçlar listesinde yer alır. Karbamazepin ilacı dar bir terapötik (4-12 μg/mL) aralığa sahiptir. Dar terapötik aralığı nedeniyle klinikte karbamazepin kullanımına bağlı olarak toksik ve yan etkilerin görülmesi muhtemeldir. Bu nedenle klinikte karbamazepin ile tedavi edilen epilepsi hastalarına rutin olarak terapötik ilaç düzeyi takibi (TİDİ) yapılmalıdır. İlaçlar farmakolojik etkilerini serbest haldeki ilaç fraksiyonlarıyla göstermektedir. Klinikteki hastaların ilaç tedavisini optimize ederken plazmadaki toplam ilaç miktarıyla serbest haldeki ilaç miktarı ve farkmakolojik aktivite gösteren ilaç metabolit miktarlarının ölçülmesi çok önemlidir. Bu çalışmada epilepsi tedavisinde kullanılan karbamazepin ilacının insan plazmasındaki ilaç profilini belirlemek için toplam karbamazepin ile serbest karbamazepin miktarı ve toplam karbamazepin epoksit ile serbest karbamazepin epoksit miktarı GC-MS yöntemiyle ölçülerek, klinikte uygulanabilecek yeni bir biyoanalitik yöntem geliştirilmiştir. İnsan plazmasındaki serbest karbamazepin ile serbest karbamazepin epoksit analitleri ultra-filtrat yöntemiyle toplanmıştır. Toplanan filtratlarla birlikte plazmadaki toplam karbamazepin ile toplam karbamazepin epoksit molekülleri tuz destekli sıvı-sıvı ekstraksiyonu (SALLME) tekniğiyle ekstrakte edilmiştir. Yöntem, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) biyoanalitik yöntem doğrulama kılavuzuna göre doğrulanmıştır. Geliştirilen yöntemde sırasıyla toplam karbamazepin için 1-20 µg/mL, serbest karbamazepin için 0,25-20 µg/mL, toplam karbamazepin epoksit için 0,4-8 µg/mL ve serbest karbamazepin epoksit için 0,1-8 µg/mL aralıklarında kalibrasyon eğrileri hazırlanmıştır. Yöntemin LLOQ değerleri sırasıyla toplam karbamazepin için 1 µg/mL, serbest karbamazepin için 0,25 µg/mL, toplam karbamazepin epoksit için 0,4 µg/mL ve serbest karbamazepin epoksit için 0,1 µg/mL olarak belirlenmiştir. Her molekül için korelasyon katsayısı 0,99'dan büyük olarak tespit edilmiş ve geliştirilen yöntem, klinikteki gerçek hasta numunelerine uygulanmıştır. Biyoanalitik yöntem sayesinde karbamazepin ilacını kullanan hastaların plazmalarındaki karbamazepin profilinin belirlenebilmesi için klinikte rutin olarak uygulanabilecek analitik bir yöntem geliştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Epilepsy is a major disease affecting millions of people worldwide. Carbamazepine is on the World Health Organization's list of essential medicines and is one of the most commonly prescribed drugs for the treatment of epilepsy, but has a narrow therapeutic range (4-12 μg/mL). Due to this narrow therapeutic range, toxic effects and side effects are likely to occur in the clinic. Therefore, therapeutic drug level monitoring (TDML) should be routinely performed in the clinic for patients with epilepsy treated with carbamazepine. Since an antiepileptic drug has an antiepileptic effect only when its free (non-protein bound) concentration crosses the blood-brain barrier and reaches the brain, it is important to know and measure the free drug fraction. In this study, a GC-MS method was developed for the TDML of total and free carbamazepine and carbamazepine epoxide in plasma. Free carbamazepine and carbamazepine epoxide were collected by ultra-filtrate and analytes were extracted in plasma using salt-assisted liquid-liquid extraction (SALLME). The method was validated according to the European Medicines Agency (EMA) bioanalytical method validation guideline. With the developed method, calibration curves were prepared in the ranges of 1-20 µg/mL for total carbamazepine, 0.25-20 µg/mL for free carbamazepine, 0.4-8 µg/mL for total carbamazepine epoxide and 0.1-8 µg/mL for free carbamazepine epoxide, respectively. The corresponding LLOQ values were 1 µg/mL for total carbamazepine, 0.25 µg/mL for free carbamazepine, 0.4 µg/mL for total carbamazepine epoxide and 0.1 µg/mL for free carbamazepine epoxide, respectively. The correlation coefficient for both molecules was greater than 0.99 and the developed method was applied to real patient samples.
Benzer Tezler
- An high performance liquid chromatography technique for simultaneous determination of aprepitant and carbamazepine and method validation
Yüksek performansli sivi kromatografisi yöntemi ile aprepitant ve karbamazapinin bir arada tayinleri ve metot validasyonu
HATİCE ŞEBNEM KOCA
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. FİLİZ ÖZDEMİR
- Comprehensive analysis of chlorination for micropollutant removal from wastewater: Method development, efficiency, and toxicity evaluation
Klorlamanın mikrokirletici giderimi açısından kapsamlı analizi: yöntem geliştirme, giderim verimliliği ve toksisite değerlendirmesi
NİLAY BİLGİN SARITAŞ
Doktora
İngilizce
2025
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF PEHLİVANOĞLU
- Karbamazepinin sıçan karaciğeri glutatyon düzeyine etkisinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
ALİ KEMAL YEŞİLALTAY
- Karbamazepin ve valproat tedavisi alan epileptik çocukların immunolojik ve hematolojik parametrelerinin değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
ALİ BOZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1996
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıTrakya ÜniversitesiY.DOÇ.DR. SERAP KARASALİHOĞLU
- Karbamazepin içeren kontrollü salım sağlayan (oral ve biyoadheziv) tabletlerin formülasyonu ve in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Formulation and in vitro/in vivo evaluation of contrelled release carbomozepine (oral and bioadhesive) tablets
GÜLCAN İKİNCİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN