Geri Dön

PD-1/PD-L1 inhibitörü ile tedavi edilen kanser hastalarında tedaviye yanıtın biyobelirteci olarak periferik kan T lenfosit PD-1, CD28 ve CTLA4 ekspresyon düzeylerinin incelenmesi

Evaluation of peripheral blood lymphocyte PD-1, CD28, and CTLA-4 expression levels as biomarkers of treatment response in cancer patients receiving PD-1/PD-L1 inhibitor therapy

PDF İndir

  1. Tez No: 950345
  2. Yazar: EMİNE ÜLKÜ ALKAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FATMA MERİÇ YILMAZ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: CD28, CTLA-4, immünoterapi, PD-1, PD-L1, CD28, CTLA-4, immunotheraphy, PD-1, PD-L1
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Translasyonel Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 60

Özet

grammed Death-1) ve PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) hedefli immünoterapilerin, çeşitli kanser türlerinde klinik başarı sağlaması, bu ajanların onkoloji pratiğindeki yerini giderek sağlamlaştırmıştır. Ancak bu tedavi yaklaşımı her hastada benzer etki göstermemekte, yalnızca belirli bir hasta grubunda anlamlı klinik yanıtlar elde edilebilmektedir. Bu nedenle, immünoterapiye hangi hastaların daha iyi yanıt vereceğini öngörebilecek güvenilir ve uygulanabilir biyobelirteçlerin belirlenmesi büyük önem taşımaktadır. İmmünoterapide iki farklı yaklaşım bulunmaktadır: bunlardan biri PD-1 inhibitörleri, diğeri ise CTLA-4 yolaklarını hedefleyen ajanlardır. Bu tez çalışmasında, yalnızca PD-1 inhibitörü kullanan hastalar takip edilerek değerlendirmeye alınmıştır. PD-1/PD-L1 inhibitörü uygulanan hastalarda tedaviye yanıt ile periferik kan T ve B lenfositlerinde PD-1, CD28 ve CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) ekspresyon düzeyleri arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Çalışmaya, immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen ve düzenli klinik takipleri yapılan kanser hastaları dahil edilmiştir. Katılımcılardan tedavi öncesi ve tedavi sürecinin belirli dönemlerinde alınan periferik kan örneklerinden mononükleer hücreler izole edilerek, B lenfositler ile CD4⁺ ve CD8⁺ T lenfosit alt gruplarındaki PD-1, CD28 ve CTLA-4 yüzey proteinlerinin ekspresyon düzeyleri çok parametreli akım sitometrisi (flow cytometry) yöntemiyle analiz edilmiştir. Elde edilen immünfenotiplendirme verileri, tedavi öncesi ve tedavi süresince takip edilerek karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırmalar, %CD4-PD1 ve %CD4-CD28 ekspresyonunun tedaviyle beraber anlamlı derecede azaldığını, %CD4-CTLA4 ekspresyonunun ise anlamlı şekilde arttığını göstermiştir. % CD8-PD1 ekspresyonu aynı şekilde tedaviyle anlamlı şekilde azalırken; %CD8-CTLA4, %CD8-CD28, %CD19-PD1, %CD19-CTLA4, %CD19-CD28 düzeylerine ilişkin çoklu karşılaştırmalar sonucunda anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu sonuçlar, immün sistemin periferik komponentlerinin, özellikle T hücre aktivasyon ve inhibisyon sinyallerini yansıtan yüzey moleküllerinin, tedavi yanıtını öngörmede kullanılabilecek potansiyel biyobelirteçler olabileceğini göstermektedir. Bu çalışmanın bulguları, immünoterapiye yanıtın daha iyi anlaşılmasına katkı sunarken; aynı zamanda periferik kan temelli, invazif olmayan bir yaklaşımla tedavi öngörüsünde bulunabilme olasılığını gündeme getirmektedir. Klinik pratiğe entegre edilebilecek böyle bir biyobelirteç paneli sayesinde, hasta seçimi daha doğru yapılabilir, tedavi etkinliği artırılabilir ve gereksiz tedavi maliyetlerinin önüne geçilebilir. PD-1 inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda CTLA-4 yolağının arka planda aktifleşmesi, tedaviye yanıtsızlığın potansiyel bir mekanizması olarak öne çıkmaktadır. PD-1 inhibitörü kullanılan hastalarda CTLA-4 düzeylerinin artışı dirençli hastalarda kombine immünoterapi tedavisinin yapılması gerekebileceği konusunda da bir kanıt sağlanmıştır.

Özet (Çeviri)

In recent years, the clinical success of immune checkpoint inhibitors— particularly immunotherapies targeting PD-1 (Programmed Death-1) and PD-L1 (Programmed Death Ligand-1)—has increasingly solidified their role in oncology practice. However, this therapeutic approach does not elicit uniform responses across all patients; only a subset derives meaningful clinical benefit. Consequently, the identification of reliable and clinically applicable biomarkers capable of predicting therapeutic response has become a critical focus in cancer immunotherapy. There are two principal classes of immune checkpoint inhibitors: agents targeting the PD-1/PD-L1 axis and those targeting the CTLA-4 (Cytotoxic TLymphocyte-Associated Protein 4) pathway. In this thesis, only patients receiving PD1 inhibitors were prospectively monitored and evaluated. The study investigated the relationship between treatment response and the expression levels of PD-1, CD28, and CTLA-4 on peripheral blood T lymphocytes in patients undergoing PD-1/PD-L1 inhibitor therapy. Eligible cancer patients who were treated with immune checkpoint inhibitors and received regular clinical follow-up were included in the study. Peripheral blood samples were collected from participants prior to treatment initiation and at designated time points during therapy. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated, and the expression levels of PD-1, CD28, and CTLA-4 on CD4⁺ and CD8⁺ T cell subsets were assessed using multiparameter flow cytometry. The resulting immunophenotyping data were correlated with patients' clinical response status. The immunophenotyping data obtained were analyzed by comparing values collected before and during treatment. These analyses demonstrated that the expression levels of %CD4-PD1 and %CD4-CD28 significantly decreased during therapy, whereas %CD4-CTLA4 expression increased markedly. Likewise, a significant reduction was observed in %CD8-PD1 expression throughout treatment. In contrast, multiple comparisons of %CD8-CTLA4, %CD8-CD28, %CD19-PD1, %CD19-CTLA4, and %CD19-CD28 expression levels revealed no statistically significant differences. These findings indicate that peripheral immune components— particularly surface molecules associated with T cell activation and inhibition—may serve as potential biomarkers for predicting response to therapy. The results of this study enhance the current understanding of the immunological dynamics underlying treatment efficacy and highlight the potential utility of a non-invasive, blood-based biomarker panel. Incorporating such biomarkers into clinical practice could facilitate more precise patient stratification, optimize therapeutic outcomes, and reduce unnecessary healthcare expenditures. Furthermore, the observed upregulation of CTLA-4 in patients receiving PD-1 inhibitor points to the activation of compensatory inhibitory pathways, underscoring the potential need for combination immunotherapy strategies in resistant cases.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    823936

    Investigation of helicobacter pylori virulence genes and t-cell responses in pediatric gastritis patients

    Pediatrik gastrit hastalarında helikobakter pylori virülans genleri ve t-hücre cevaplarının araştırılması

    NİRAN ÖZDEMİR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYÇA SAYI YAZGAN

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SİNEM ÖKTEM OKULLU

  2. Tez No

    632546

    Effect of doxorubicin and microrna-140-3p on pd-L1 expression in colon cancer

    Kolon kanserinde doxorubıcın ve mıcrorna-140-3p'nin pd-L1 ifadesine olan etkisi

    NOEL MOPOUGUINI NABA

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    Assoc. Prof. Dr. AYÇA SAYI YAZGAN

  3. Tez No

    798012

    Investigation of boron derivatives' effects on breast cancer cells proliferation and tumor-specific T cells in vitro by distinct mechanisms

    Bor türevlerinin meme kanseri hücrelerinin çoğalması ve tümöre özgü T hücreleri üzerindeki etkilerinin in vitro olarak farklı mekanizmalarla incelenmesi

    ESLAM MOHAMMED

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    GenetikYeditepe Üniversitesi

    Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN

    PROF. DR. ALTAY BURAK DALAN

  4. Tez No

    452508

    Küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarında PD-L1 ekspresyonun prognostik ve prediktif değeri

    Prognostic and predictive significance of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer patients

    HACI ARAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    OnkolojiErciyes Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. METİN ÖZKAN

  5. Tez No

    757967

    Total larenjektomi hastalarında PD-L1 ve podoplanin 'in evre, metastaz ve hastalık seyri üzerine etkisi

    Effect of PD-L1 and podoplanin on stage, metastasis, disease course in patients with total laryngectomy

    GÖKÇEN CESUR AKSOY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Kulak Burun ve BoğazGazi Üniversitesi

    Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KADİR KEMAL UYGUR

Geri Dön