İndol türevi spirotiyazolidinon bileşiklerinin sentezi, yapı tayini ve antiviral aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, structural characterization, and antiviral evaluation of indole-derived spirothiazolidinone compounds
- Tez No: 963220
- Danışmanlar: DOÇ. DR. GÖKÇE CİHAN ÜSTÜNDAĞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 313
Özet
Bu çalışmada 5-kloro-N-(2-metil-3-okso-1-tiya/1,8-ditiya-4-azaspiro[4.5]dek-4-il)-1H-indol-2-karboksamit (3a-3l) ve 5-kloro-1-metil-N-(2-metil-3-okso-1-tiya/1,8-ditiya-4-azaspiro[4.5]dek-4-il)-1H-indol-2-karboksamit (6a-6l) yapısında yirmi dört yeni bileşik sentez edilmiş, kimyasal yapıları aydınlatılmış ve bileşiklerin antiviral etkinlikleri araştırılmıştır. Bu amaçla etil-5-kloro-1H-indol-2-karboksilat (1) ve indol azotunun metillenmesiyle elde edilen türevi etil 5-kloro-1-metil-1H-indol-2-karboksilatın (4) hidrazin hidratla reaksiyona girmesiyle elde edilen hidrazid türevlerinin, tek kapta 2-merkaptopropiyonik asitle ve uygun keton türevleriyle kondensasyon reaksiyonu gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin oluşum mekanizmaları tartışılmış, yapıları spektral yöntemler (IR, 1 H NMR, 13 C NMR, APT, COSY, HSQC, HMBC ve ESI-MS) ve elementel analiz ile doğrulanmış ve yorumlanmıştır. Tüm bileşiklerin HEL 299, MDCK, Hep2 ve VeroE6 hücre kültürlerinde seçilmiş farklı RNA ve DNA virüslerine karşı antiviral etkinlikleri araştırılmıştır. Bileşiklerden bazıları HCoV-229E ve/veya HCoV-OC43'e karşı antiviral etkinlik göstermiştir. Spirohalkanın 8 konumunda ter-pentil grubu içeren 3k (HCoV-229E EC50 : 3,6 µM; HCoV-OC43 EC50 : 1,4 µM), ter-bütil grubu bulunduran 3d (HCoV-229E EC50 :4,1 µM), 4-hidroksifenil taşıyan 3i (HCoV-229E EC50 : 4,0 µM) ve spirohalkanın 7- konumunda metil bulunduran 3f (HCoV-229E EC50 :4,3; HCoV-OC43 EC50 :5,5 µM,), indol azotunda metil bulunduran 6 kodlu bileşiklerden spirotiyazolidinon halkasının 8 konumunda ter-bütil grubu bulunduran 6d (HCoV-OC43 EC50 : 6,4 µM), 8,8-dimetil grubu bulunduran 6e (HCoV-OC43 EC50 : 5,7 µM), 7-CH3 sübstitüe 6f (HCoV-OC43 EC50 : 4,2 µM), 4-hidroksifenil grubu taşıyan 6i (HCoV-229E EC50 : 5,5 µM) ve triflorometil sübstitüe 6j (HCoV-229E EC50 : 4,7 µM; HCoV-OC43 EC 50: 5,8 µM) bileşikleri belirgin antiviral aktivite göstermiştir. Ayrıca 3a–3d bileşikleri SARS-CoV-2'ye karşı test edilmiş; bu gruptan 8-etil grubu taşıyan 3c (EC50 : 4,0 µM) ve 8-ter-bütil grubu taşıyan 3d (EC50 : 9,3 µM) antiviral etkinlik göstermiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, twenty-four novel compounds bearing the 5-chloro-N-(2-methyl-3-oxo-1-thia/1,8dithia-4-azaspiro[4.5]dec-4-yl)-1H-indole-2-carboxamide (3a–3l) and 5-chloro-1-methyl-N-(2-methyl-3-oxo-1-thia/1,8-dithia-4-azaspiro[4.5]dec-4-yl)-1H-indole-2-carboxamide (6a–6l) scaffolds were synthesized, structurally characterized, and evaluated for antiviral activity. In this approach, hydrazide intermediates synthesized from ethyl 5-chloro-1H-indole-2-carboxylate (1) and its N-methylated derivative (4) through treatment with hydrazine hydrate were involved in a one-pot condensation reaction with 2-mercaptopropionic acid and appropiate ketones. The formation mechanisms of the compounds were discussed, and their structures were confirmed and interpreted using spectral methods (IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, APT, COSY, HSQC, HMBC, and ESI-MS) as well as elemental analysis. The antiviral activities of all compounds were investigated against selected RNA and DNA viruses in HEL 299, MDCK, Hep2, and VeroE6 cell cultures. Some of the compounds exhibited antiviral activity against HCoV-229E and/or HCoV-OC43. Compounds bearing various substituents on the spiro ring exhibited notable antiviral activity. Specifically, compound 3k, containing a tert-pentyl group at position 8 of the spiro ring, showed strong activity against HCoV-229E (EC50 : 3.6 µM) and HCoV-OC43 (EC50 : 1.4 µM). Compound 3d, with a tert-butyl group at the same position, was active against HCoV229E (EC50 : 4.1 µM). Compound 3i, bearing a 4-hydroxyphenyl group, demonstrated activity against HCoV-229E (EC50 : 4.0 µM), while 3f, with a methyl group at position 7 of the spiro ring, was effective against HCoV-229E (EC50 : 4.3 µM) and HCoV-OC43 (EC50 : 5.5 µM). Among the N-methylated indole derivatives (series 6), compound 6d, carrying a tert-butyl group at position 8 of the spirothiazolidinone ring, showed activity against HCoV-OC43 (EC50 : 6.4 µM). Similarly, 6e with an 8,8-dimethyl substitution exhibited activity against HCoV-OC43 (EC50 : 5.7 µM). Compound 6f, substituted with a methyl group at position 7, was active against HCoV-OC43 (EC50 : 4.2 µM). Compound 6i, bearing a 4-hydroxyphenyl group, showed antiviral activity against HCoV-229E (EC50 : 5.5 µM), whereas compound 6j, containing a trifluoromethyl group, exhibited activity against both HCoV-229E (EC50 : 4.7 µM) and HCoV-OC43 (EC50 : 5.8 µM). In addition, compounds 3a–3d were tested against SARS-CoV-2, among which 3c, bearing an 8-ethyl group (EC50 : 4.0 µM), and 3d, containing an 8-tert-butyl group (EC50 : 9.3 µM), exhibited antiviral activity.
Benzer Tezler
- 3-fenil-5-sülfamoil-1H-indol artığı taşıyan spirotiyazolidinon türevlerinin sentezi, yapı tayini ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
The synthesis, structure elucidation and biological testing of 3-phenyl-5-sulfamoyl-1H-indole moiety bearing spirothiazolidinone derivatives
MEHTAP BABUÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Kimyaİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEN GÜZEL AKDEMİR
- İndol türevi spirotiyazolidinonların sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and structure determination of spirothiazolidinones with an indole core
MUHAMMET ZOPUN
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Kimyaİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLTAZE ÇAPAN
- İndol türevi yeni bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve aktivitelerinin tayini üzerine çalışmalar
Synthesis of active indole derivatives, elucidation of their chemical structure and investigations on their activity
SEMRA AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DOĞU NEBİOĞLU
- İndol türevi yeni bileşiklerin sentezleri, yapı aydınlatmaları ve biyolojik aktiviteleri üzerine çalışma
Studies on the synthesis, structural characterization and biological evaluation of new idole derivatives
HANİF SHİRİNZADEH
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEÇKİN ÖZDEN
- İndol türevi spiroheterosiklik bileşikler üzerinde çalışmalar
Studies on spiroheterocyclic indole derivates
GÖKÇE CİHAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. GÜLTAZE ÇAPAN