Doksorubisin ve trastuzumab kardiyotoksisitesi üzerine dapagliflozinin kardiyoprotektif etkilerinin araştırılması
Investigation of the cardioprotective effects of dapagliflozin on doxorubicin andtrastuzumab cardiotoxicity
- Tez No: 964825
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ BİLGİN DEMİR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: İç Hastalıkları, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Aydın Adnan Menderes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 111
Özet
AMAÇ VE HİPOTEZ: Bu çalışmanın temel amacı, onkolojik tedavide yüksek kardiyotoksisite riski taşıyan bir protokolü taklit eden doksorubisin (DOX) ve trastuzumab (TRZ) ardışık uygulamasının neden olduğu kardiyak hasarı önlemede dapagliflozin (DAPA) adlı SGLT2 inhibitörünün potansiyel koruyucu etkilerini araştırmaktır. Literatürde DAPA'nın tek başına DOX toksisitesine karşı güçlü kardiyoprotektif etkileri gösterilmiş olsa da, bu çalışma özellikle HER2 blokajının dahil edildiği karmaşık bir kombine toksisite modelinde DAPA'nın etkinliğini test etmeyi hedeflemiştir. GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmada, her grupta 10 sıçan olmak üzere toplam 40 adet yetişkin dişi Wistar Albino sıçan kullanılarak dört grup (Kontrol, DAPA, DOX+TRZ, DAPA+DOX+TRZ) oluşturulmuştur. Kardiyotoksisite modeli, ilk 4 hafta 3 mg/kg/hf DOX ve takip eden 4 hafta 10 mg/kg/hf TRZ intraperitoneal (i.p.) uygulanarak indüklenmiştir. DAPA ise 8 hafta boyunca günlük 10 mg/kg/gün dozda oral gavaj ile verilmiştir. Kardiyak hasarın değerlendirilmesi; Ekokardiyografi (Ejeksiyon Fraksiyonu (EF), End-Sistolik/EndDiyastolik çaplar), Elektrokardiyografi (Kalp Hızı, QRS genişliği), Biyokimyasal analizler (Troponin I, CK-MB, BNP) ve Histopatolojik olarak TUNEL Apoptotik İndeksi (TAI) ile gerçekleştirilmiştir. BULGULAR: Yapısal ve Fonksiyonel Bulgular: Toksik ajan alan gruplarda (DOX+TRZ ve DAPA+DOX+TRZ), Kontrol grubuna göre End-Sistolik (ES) ve End-Diyastolik (ED) sol ventrikül çapları anlamlı biçimde daha yüksek bulunmuştur (ES: p=0,010; ED: p=0,002). Bu, DAPA korumasına rağmen ventriküler yeniden şekillenmenin engellenemediğini göstermektedir. EF değerleri açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,418). Elektrofizyolojik Bulgular: Koruyucu tedavi alan DAPA+DOX+TRZ grubunun QRS genişliği, Kontrol ve DOX+TRZ gruplarına göre anlamlı biçimde daha yüksek saptanmıştır (p=0,011). xiv Hücresel Hasar: DAPA'nın anti-apoptotik etkinliğine dair beklentilerin aksine, DAPA+DOX+TRZ grubunun TUNEL Apoptotik İndeksi (TAI) sayısal olarak en yüksek değere ulaşmıştır (Ortalama %21,89), ancak bu fark istatistiksel anlamlılığa erişmemiştir (p=0,144). Biyokimyasal Bulgular: CK-MB ve BNP düzeyleri tüm sıçanlarda ölçülemeyecek düzeyde kalmış; Troponin I düzeylerinde ise gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,799). SONUÇ: Çalışmamızın sonuçları, Dapagliflozin'in tek başına Doksorubisin kardiyotoksisitesine karşı başarılı koruma sağladığını gösteren geniş literatür bulgularıyla çelişmektedir. DAPA, DOX ve TRZ ardışık uygulamasının neden olduğu miyokardiyal yeniden şekillenmeyi (artmış ED/ES çapları) ve hücresel ölümü (yüksek TAI) önlemede yetersiz kalmıştır. En dikkat çekici ve özgün bulgumuz, DAPA koruması altındaki grupta QRS genişliğinin anlamlı biçimde artmasıdır, bu durum DAPA'nın bu spesifik kombine toksisite modelinde elektrofizyolojik iletim üzerinde beklenmedik veya olumsuz bir etkileşime girdiğini düşündürmektedir. Bu veriler, DAPA'nın kardiyoprotektif faydalarının, Trastuzumab'ın HER2 sinyal blokajıyla şiddetlenen karmaşık kardiyotoksisite mekanizması karşısında sınırlı olabileceğini göstermekte ve onkokardiyoloji alanındaki koruyucu stratejilerin geliştirilmesinde daha fazla mekanistik araştırmaya ihtiyaç olduğunu ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
PURPOSE AND HYPOTHESIS: The main purpose of this study is to investigate the potential protective effects of dapagliflozin (DAPA), an SGLT2 inhibitor, in preventing cardiac injury caused by the sequential administration of doxorubicin (DOX) and trastuzumab (TRZ), which mimics a protocol carrying a high risk of cardiotoxicity in oncologic treatment. Although strong cardioprotective effects of DAPA alone against DOX toxicity have been demonstrated in the literature, this study specifically aimed to test the efficacy of DAPA in a complex combined toxicity model involving HER2 blockade. MATERIALS AND METHODS: In the study, a total of 40 adult female Wistar Albino rats, 10 in each group, were used to form four groups (Control, DAPA, DOX+TRZ, DAPA+DOX+TRZ). The cardiotoxicity model was induced by intraperitoneal (i.p.) administration of 3 mg/kg/week DOX for the first 4 weeks and 10 mg/kg/week TRZ for the following 4 weeks. DAPA was administered by oral gavage at a daily dose of 10 mg/kg/day for 8 weeks. The evaluation of cardiac injury was performed through Echocardiography (Ejection Fraction (EF), End-Systolic/End-Diastolic diameters), Electrocardiography (Heart Rate, QRS width), Biochemical analyses (Troponin I, CK-MB, BNP), and Histopathologically via TUNEL Apoptotic Index (TAI). RESULTS: Structural and Functional Findings: In the groups receiving toxic agents (DOX+TRZ and DAPA+DOX+TRZ), End-Systolic (ES) and End-Diastolic (ED) left ventricular diameters were found to be significantly higher compared to the Control group (ES: p=0.010; ED: p=0.002). This indicates that ventricular remodeling could not be prevented despite DAPA protection. No significant difference was detected among the groups in terms of EF values (p=0.418). Electrophysiological Findings: The QRS width of the DAPA+DOX+TRZ group, which received protective treatment, was found to be significantly higher compared to the Control and DOX+TRZ groups (p=0.011). xvi Cellular Injury: Contrary to expectations regarding the anti-apoptotic effect of DAPA, the TUNEL Apoptotic Index (TAI) of the DAPA+DOX+TRZ group reached the numerically highest value (Mean 21.89%), although this difference did not reach statistical significance (p=0.144). Biochemical Findings: CK-MB and BNP levels remained below measurable levels in all rats; no statistically significant difference was found between the groups in terms of Troponin I levels (p=0.799). CONCLUSION: The results of our study contradict the extensive literature findings showing that Dapagliflozin alone provides successful protection against Doxorubicin-induced cardiotoxicity. DAPA failed to prevent myocardial remodeling (increased ED/ES diameters) and cellular death (high TAI) caused by the sequential administration of DOX and TRZ. Our most striking and unique finding is the significant increase in QRS width in the group under DAPA protection, suggesting that DAPA may have entered into an unexpected or adverse interaction on electrophysiological conduction in this specific combined toxicity model. These data indicate that the cardioprotective benefits of DAPA may be limited against the complex cardiotoxicity mechanism exacerbated by Trastuzumab's HER2 signal blockade and reveal the need for further mechanistic research to develop protective strategies in the field of onco-cardiology.
Benzer Tezler
- Doksorubisin ve trastuzumab'a bağlı deneysel kardiyotoksisitenin önlenmesinde melatonin, 1400W ve merkaptoetilguanidin'in yeri
The role of melatonin, 1400W and mercaptoethylguanidine in doxorubicin and trastuzumab induced cardiotoxicity
MUSTAFA ÖZTÜRK
- Her2 pozitif meme kanseri hastalarında adjuvan tedaviye 9 haftalık Trastuzumab eklenmesi: Retrospektif analiz
Addition of nine weeks of Trastuzumab to adjuvant chemotherapy in Her2 positive breast cancer patients: Retrospective analysis
MEHMET ÖZEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
OnkolojiHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. M. KADRİ ALTUNDAĞ
- Functional analysis of ERBIN gene in breast cancer drug resistance
ERBİN geninin meme kanseri ilaç direncinde fonksiyonel analizi
GİZEM SUNAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IŞIK YULUĞ
- Doksorubisin ve abemaciclibin meme kanseri üzerindeki etkilerinin moleküler olarak irdelenmesi
Molecular investigation of the effects of doxorubicin and abemaciclib on breast cancer
TUĞÇE NUR ERALP
Doktora
Türkçe
2024
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BANU MANSUROĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ AKIN SEVİNÇ
- Doksorubisin ve asetilsalisilik asit verilmiş farelerde (Mus musculus) karaciğerde oluşan histolojik değişikliklerin ışık mikroskobu düzeyinde araştırılması
Light microscopy investigation of histological changes in liver induced by doxorubicin and acetylsalicylic acid in mice
AYŞE BAŞARDI