Computational investigation of environment-modulated structural and dynamics properties of arrestin isoforms
Arrestin izoformlarının ortam koşullarına bağlı yapısal ve dinamik özelliklerinin hesaplamalı olarak araştırılması
- Tez No: 966071
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZGE ŞENSOY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyoteknoloji, Biophysics, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği ve Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 75
Özet
βeta-arrestin-1/2 proteinlerinin hücresel sinyalleşmedeki işlevini anlamak ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için, arrestin protein ailesinin farklı yapıları ve işlevleri hakkında bilgi sahibi olmak gerekir. ARR2 ve ARR3 proteinlerinin dizisel benzerliği yaklaşık %87 olmakla birlikte, yapısal benzerlikleri de oldukça yüksektir. Ayrıca βeta arrestinlerin başlıca görevleri sinyalleşme (signaling), duyarsızlaştırma (desentization) ve içeri alma (internalization) olarak bilinmektedir [1]. Bu çalışma, β-arrestin 1 (ARR2) ve β-arrestin 2 (ARR3) üzerine odaklanarak, sitoplazmik ve membran ortamlarında hem bazal hem de aktif durumlarda proteinlerin konformasyonel dinamiklerini ve membran etkileşimlerini araştırmaktadır. Kaba taneli moleküler dinamik simülasyonları kullanarak ve gerekli parametreleri optimize ederek, proteinin kısa sürede çeşitli konformasyonları elde etmesi amaçlandı. Böylece, domainler arası dönüş açıları ve konformasyonel geçişler incelendi ve arr2 ve arr3'ün bazı yönlerde gösterdikleri benzerklikleri ve farklılıkları anlaşıldı. Elde edilen sonuçlara göre, proteinin, bazal durumlarda negatif (saat yönünde) yöne doğru yöneldiği ve aktif durumlarda pozitif (saat yönünün tersine) yöne doğru yöneliminin olduğunu ortaya koydu. Arr3 proteinin çalışıldığı sistemlerde, βeta-2 adrenerjik reseptör ile çekirdek kompleks (core complex) halindeki davranışını ve atipik kemokin reseptörleri (ACKR'ler) ile etkileşime girdiğinde, C-kuyruğunda oluşan sarmal yapının, bazal arrestin üzerindeki etkisi araştırıldı. Ayrıca, arrestinlerin diğer proteinlerle etkileşimlerinin anlaşılması için MDM2 kuyruğu ile oluşturduğu kompleks simüle edildi. Bazal Arrestinin MDM2 kuyruğu ile etkileşmesinin proteinin rotasyon açısını basal arrestine göre pozitif değerlere götürdüğü anlaşıldı. Ayrıca, PIP2 aracılı membran etkileşimlerinin arr2 ve arr3 arasında nasıl farklılık gösterdiğini ve bu farklılığa bağlı olarak gözlemlenen farklı adsorpsiyon profilleri vurgulandı. Yapılan replikalar üzerinden genellikle Basal ARR2, C domaininden membran ile etkileşmeyi tercih ederken, ARR3 proteininin N domain üzerinden membran ile etkileştiği gözlemlendi. Özellikle basal arrestinlerin membran ile etkileşmesinin proteinlerin domain rotasyon açıları üzerinde negatif bir etkisinin olduğu vurgulandı. Sonrasında, N ve C terminal kuyruklarının protein üzerindeki etkilerini değerlendirerek, arr2'de aktivasyonu ve arr3'te inaktiviteyi artıran karşı düzenleyici etkileri ortaya koyuldu. Bu bilgiler, arrestin izoformlarının konformasyonel yapısı ve işlevselliği hakkında kapsamlı bir anlayış sağlayarak, sinyal iletimi üzerine gelecekteki çalışmalara bilgi sağlamakta ve arrestin hedefli terapötiklerin tasarlanmasına yardımcı olmaktadır.
Özet (Çeviri)
To understand the function of βeta-arrestin-1/2 proteins in cellular signaling and to develop targeted therapies, it is necessary to understand the diverse structures and functions of the arrestin protein family. While the sequence similarity between ARR2 and ARR3 proteins is approximately 87%, their structural similarity is also quite high. Furthermore, the primary functions of βeta-arrestins are known to be signaling, desensitization, and internalization [1]. This study focuses on β-arrestin 1 (ARR2) and β-arrestin 2 (ARR3), investigating the conformational dynamics and membrane interactions of these proteins in both basal and active states in the cytoplasmic and membrane environments. Using coarse-grained molecular dynamics simulations and optimizing the necessary parameters, we aimed to enable the protein to rapidly adopt various conformations. Thus, we investigated interdomain rotation angles and conformational transitions and understood the similarities and differences between arr2 and arr3 in some respects. The results revealed that the protein is oriented in a negative (clockwise) direction in the basal state and a positive (counterclockwise) direction in the active state. In the systems where the Arr3 protein was studied, its behavior in the core complex with the βeta-2 adrenergic receptor and the effect of the helical structure formed in the C-tail on basal arrestin when interacting with atypical chemokine receptors (ACKRs) were investigated. Furthermore, to understand the interactions of arrestins with other proteins, a complex with the MDM2 tail was simulated. It was understood that the interaction of basal arrestin with the MDM2 tail drives the protein's rotation angle to positive values compared to basal arrestin. Furthermore, we highlighted how PIP2-mediated membrane interactions differ between arr2 and arr3 and the different adsorption profiles observed due to this difference. The replicates generally showed that basal ARR2 prefers to interact with the membrane through its C domain, while ARR3 interacts with the membrane through its N domain. In particular, it was emphasized that the interaction of basal arrestins with membranes has a negative effect on the protein domain rotation angles. Subsequently, we evaluated the effects of the N- and C-terminal tails on the protein, demonstrating their counter-regulatory effects, which increase activation at arr2 and inactivity at arr3. This information provides a comprehensive understanding of the conformational structure and functionality of arrestin isoforms, informing future studies on signal transduction and aiding in the design of arrestin-targeted therapeutics.
Benzer Tezler
- A computational investigation of the interaction of HCl with small interstellar gas molecules by using quantum mechanical methods
Kuantum mekanik yöntemler kullanılarak HCl molekülünün yıldızlararası ortamdaki küçük gaz molekülleriyle etkileşiminin kuramsal incelenmesi
DUAA ALIA
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
Assist. Prof. BERKAY SÜTAY
- Computational investigation of metal-protein interactions in yeast for bionanotechnology
Mayada metal-protein etkileşimlerinin biyonanoteknoloji için hesapsal olarak incelenmesi
ERHAN ÖZDAMAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiNanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BÜLENT BALTA
PROF. DR. ZEYNEP PETEK ÇAKAR
- Computational investigation of reaction mechanism of FET3 protein in yeast
Mayadaki FET3 proteininin reaksiyon mekanizmasının hesapsal olarak incelenmesi
BÜŞRA AHISHALI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BÜLENT BALTA
- Computational investigation of battery materials using density functional theory
Yoğunluk fonksiyonel teorisi kullanılarak pil malzemelerinin hesaplamalı incelenmesi
DOAA AASEF AHMED AHMED
Doktora
İngilizce
2023
EnerjiSakarya ÜniversitesiNanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUĞRUL ÇETİNKAYA
- Multiscale computational investigation of the kynurenine 3-monooxygenase catalyzed hydroxylation reaction
Kinürenin 3-monooksijenaz katalizli hidroksilasyon tepkimesinin çok boyutlu hesaplamalı kimya yöntemleriyle incelenmesi
YILMAZ ÖZKILIÇ