Nörofibromatozis Tip 1 hastalarında NF1 geninde saptanan varyantların değerlendirilmesi ve genotip-fenotip ilişkisi açısından incelenmesi
Evaluation of variants detected in the NF1 gene in patients with Neurofibromatosis Type 1 and their examination in terms of genotype-phenotype relationships
- Tez No: 967324
- Danışmanlar: DOÇ. DR. BİLGEN BİLGE GEÇKİNLİ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Nöroloji, Genetics, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 93
Özet
Amaç: Bu çalışmada, Nörofibromatozis Tip 1 şüphesi nedeniyle tetkik edilen ve NF1 geninde hastalık yapıcı varyant tespit edilen hastaların sonuçlarının klinik bulgularıyla birlikte retrospektif olarak incelenmesi ve olası genotip- fenotip ilişkisi açısından değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya genetik olarak NF1 tanısı almış 69'u kadın, 55'i erkek toplamda 124 hasta dahil edildi. Hastaların klinik bulguları, aile öyküleri, segregasyon verileri ve görüntüleme sonuçlarını içeren dosyaları retrospektif olarak tarandı. Dahil edilme ve dışlanma kriterleri göz önünde bulundurulduktan sonra, hastaların periferik kanlarından DNA izolasyonu yapılarak yeni nesil dizileme yöntemi, MLPA veya SNP array yöntemi ile NF1 geni güncel kılavuzlar kullanılarak analiz edildi. Bulgular: Hasta serisinde en yüksek oranda saptanan mutasyon türünün anlamsız (nonsense) (%46,8), 2. sıklıkta yanlış anlamlı (missense) (%22,6) ve 3. sıklıkta eşit oranda çerçeve kayması (frameshift) ve splice bölgesi (splice site) mutasyonları (%9,7) olduğu görüldü. Deri bulgusu her grupta en yüksek oranda tespit edilen klinik bulguydu (%89,5). Café-au-lait makülleri (CALM) %87,7, çillenme %34,7, nörofibrom %25,8, iskelet displazisi %17,7, Lisch nodülü 17,7%, optik gliom %18,5 ve beyinde hamartomatöz lezyon %21,8, kardiyak bulgu %4 oranında hastalarda mevcuttu. Hastalıkla ilişkilendirilmiş klinik bulgu sayısına bakıldığında 1 bulgusu olan hasta %8,9, 2 bulgusu olan hasta %29, 3 bulgusu olan hasta %33,1, 4 bulgusu olan hasta %19,4 ve 5 bulgusu olan hasta %7,3 oranındaydı. Nöro-mental tutulumu olan hasta oranı %22,6 idi ve en sık alt tür eşit oranda %22,8 ile öğrenme güçlüğü ve entelektüel gerilikti. 2. en sık klinik tanılar eşit oranda epilepsi ve konuşma bozukluğuydu (%8,5). Sonuç: Literatürle uyumlu olarak tüm gen delesyonu olan hastaların daha ağır klinikle seyrettiği ve yanlış anlamlı (missense) mutasyonların hafif klinikle ilişkili olduğu görüldü. Çalışmamızda hamartomatöz lezyon varlığının klinik bulgu sayısının çokluğuyla orantılı olduğunu, bunun da klinik şiddetin ağır olacağına dair bir gösterge olabileceği tespit edildi. Varyant türü veya varyantın hangi ekzonda yer aldığı bilgisi ile klinik şiddet ve herhangi bir klinik bulguyla anlamlı bir ilişki kurulamadı. Bu çıkarım için çok daha fazla sayıda hastanın dahil edildiği serilere ihtiyaç duyulmaktadır. Literatürde en çok çerçeve kayması mutasyonlarının sık olduğu serilerden farklı olarak bu çalışmada en sık anlamsız (nonsense) mutasyon türü hastalarda tespit edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Objective: This study aims to retrospectively evaluate the findings of patients investigated due to suspected Neurofibromatosis Type 1 (NF1) in whom pathogenic variants in the NF1 gene were detected, and to assess possible genotype-phenotype correlations. Materials and Methods: A total of 124 patients genetically diagnosed with NF1 were included in the study, consisting of 69 females and 55 males. Patients' clinical features, family histories, segregation data, and imaging findings were retrospectively reviewed. After applying inclusion and exclusion criteria, DNA was isolated from peripheral blood samples. The NF1 gene was analyzed using next-generation sequencing (NGS), multiplex ligation- dependent probe amplification (MLPA), or SNP array methods according to current guidelines. Results: In this cohort of 124 patients, the most frequently identified mutation type was nonsense (46.8%), followed by missense mutations (22.6%), and equally by frameshift and splice-site mutations (9.7%). Skin manifestations were the most common clinical feature in all groups (89.5%). The frequencies of other findings were: café-au-lait macules (CALMs) 87.7%, freckling 34.7%, neurofibromas 25.8%, skeletal dysplasia 17.7%, Lisch nodules 17.7%, optic glioma 18.5%, and hamartomatous lesions in the brain 21.8%. Regarding the number of NF1-related clinical features, 8.9% of patients had 1 feature, 29% had 2, 33.1% had 3, 19.4% had 4, and 7.3% had 5 clinical features. Neuro-mental involvement was observed in 22.6% of patients, with the most common subtype equally in learning difficulties and intellectual disability (22.8%). The second most common diagnoses were epilepsy and speech disorders (8.5% each). Conclusion: In line with the literature, patients with whole-gene deletions were found to have more severe clinical manifestations, while those with missense mutations tended to have milder phenotypes. In our study, the presence of hamartomatous lesions on MRI was associated with a higher number of clinical findings and may indicate a more severe clinical course. No significant correlation was found between variant type or exon location and disease severity or specific clinical findings. Larger cohorts are needed to draw more definitive conclusions. Contrary to many reports in the literature where frameshift mutations are most common, in this study nonsense mutations were the most frequently observed variant type.
Benzer Tezler
- Nörofibromatozis tip 1 tanılı hastalarda klinik bulgular ve moleküler analiz sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical findings and molecular analysis results inpatients diagnosed with neurofibromatosis type 1
YASEMİN ÜNAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA KILIÇ
- Nörofibromatozis tip1'li hastaların klinik, radyolojik ve genetik özelliklerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
ŞULE ÇALIŞKAN KAMIŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. GANİYE BEGÜL KÜPELİ
- Tümör geliştirmiş nörofibromatozis tip 1 (NF1) hastalarında NF1 geni fonksiyonel bölgesinde (NF1-GRD) mutasyon analizi
Mutation analysis on the functional domain (NF1-GRD) of the NF1 gene in neurofibromatosis type 1 (NF1) patients with tumors
SİBEL OĞUZKAN
Doktora
Türkçe
2003
Tıbbi BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE AYTER
- NF1 tanısı almış hastalarda NF1 mutasyonlarının taranması
Screening of the NF1 mutations in patients diagnosed as NF1
YUNUS KASIM TERZİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2004
Tıbbi BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE AYTER
- Nörofibromatozis tip 1(NF1) kaynaklı mezenkimal stromal hücrelerin detaylı karakterizasyonu
Characterisation of mesenchymal stromal cells derived from neurofibromatosis TYPE 1 (NF1)
İREM AKAR