Survival modeling in cutaneous melanoma via integrative transcriptomic and epigenetic bioinformatics
Kutanöz melanomda transkriptomik ve epigenetik biyoinformatik entegrasyonu ile sağkalım modellemesi
- Tez No: 968073
- Danışmanlar: PROF. DR. FİLİZ KARAMAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoistatistik, İstatistik, Tıbbi Biyoloji, Biostatistics, Statistics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İstatistik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: İstatistik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kutanöz melanom (KM), yüksek metastatik potansiyeli ve özellikle ileri evrelerdeki düşük sağkalım sonuçlarıyla en agresif deri kanserlerinden biridir. İmmünoterapi ve hedefe yönelik tedavilerde ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, melanomun moleküler heterojenliğini dikkate alan gelişmiş sağkalım öngörüleri hâlâ sınırlıdır. Bunun temel nedenlerinden biri, çoklu omik verilerin yüksek boyutluluğuyla ilişkili metodolojik zorluklardır. Bu tez, biyobelirteç keşfi ve sağkalım modellemesine odaklanarak, toplu transkriptomik, epigenomik ve tek hücre transkriptomik verilerini birleştiren üç katmanlı bütüncül bir yaklaşım sunmaktadır. Birinci bölümde, çoklu toplu RNA-seq veri setlerinin entegre meta-analizi, primer melanom ile metastatik melanomu ayırt eden temel transkripsiyonel özellikler olarak keratin gen ailesini ve korneifiye zarf oluşumu ile ilişkili yolakları tanımlamıştır. Bazı merkez genlerin metastatik dokuda aşağı regüle olduğu, olumsuz prognoz ile ilişkili bulunduğu ve ilaçlanabilirlik açısından potansiyel gösterdiği belirlenmiştir. İkinci bölümde, DNA metilasyonu ve RNA-seq veri setlerinin entegre analizi, melanom progresyonunun temel belirleyicileri olarak bağışıklıkla ilişkili biyolojik süreçleri ve kemokin sinyal yolaklarını öne çıkaran 445 metilasyon düzenlemeli diferansiyel gen (MeDEG) ortaya koymuştur. Gelişmiş makine öğrenimi ve cezalandırılmış sağkalım modelleme yöntemleri, yüksek öngörü doğruluğuna sahip tanısal ve prognostik metilasyon imzalarını ortaya çıkarmıştır. Epigenetik düzeyde, CCR6 ve CXCR5 genlerinin hem prognostik hem de tanısal olduğu, bağışıklık infiltrasyonu ile güçlü korelasyonlar gösterdiği ve potansiyel ilaç-gen etkileşimlerine sahip olduğu bulunmuştur. Üçüncü bölümde, toplu ve tek hücre transkriptomik verilerin entegre analizi, tümör mikroçevresi içinde melanom hücreleri ile CD4+/CD8+ T-hücre kümelerinin etkileşimini melanom malignitesinin temel sürücüsü olarak ortaya koymuştur. Ayrıca, sağkalım öngörüsü ve immünoterapi için potansiyel gösteren 24 genlik Melanoma/T-hücre İlişkili Gen (MTRG) risk modeli oluşturulmuş ve doğrulanmıştır. Özetle, bu bulgular, kapsamlı çoklu omik entegrasyonu ve sağkalım modellemesinin yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasını, risk sınıflandırma modellerinin geliştirilmesini ve kutanöz melanomda potansiyel terapötik hedeflerin önerilmesini mümkün kıldığını göstermektedir. Biyolojik içgörülerin ötesinde, bu tez yüksek boyutlu omik verilerde gelişmiş makine öğrenimi yöntemlerinin ve bütüncül sağkalım modelleme yaklaşımlarının uygulanmasını ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Cutaneous melanoma (CM) is one of the most known aggressive skin cancers, with high metastatic potential and poor survival outcomes, particularly in the advanced stages. Though there have been advances in immunotherapy and targeted therapies, advanced survival prediction that takes into consideration the molecular heterogeneity of melanoma remains limited—partly due to the methodological challenges associated with the high dimensionality of multi-omics data. Through a three-layered integrative approach, this dissertation combines bulk transcriptomics, epigenomics, and single-cell transcriptomics, primarily focusing on biomarker discovery and survival modeling. In the first part, an integrated meta-analysis of multiple bulk RNA-seq datasets identified keratin family genes and cornified envelope formation-related pathways as key transcriptional features discriminating primary from metastatic melanoma. Several hub genes were downregulated in metastatic tissue, associated with unfavorable prognosis, and demonstrated potential for druggability. In the second part, an integrated analysis of DNA methylation and RNA-seq datasets uncovered 445 methylation-regulated differentially expressed genes (MeDEGs), highlighting immune-related biological processes and chemokine signaling as key drivers of melanoma progression. Advanced machine learning and penalized survival modeling revealed diagnostic and prognostic methylation signatures with high predictive accuracy. Epigenetically, the genes CCR6 and CXCR5 were found to be prognostic and diagnostic, showing strong correlations with immune infiltration and potential drug-gene interactions. In the third part, integrated analyses of bulk and single-cell transcriptomics revealed the interplay of melanoma cells and CD4+/CD8+ T-cell clusters within the tumor microenvironment as a central driver in melanoma malignancy. Additionally, a 24-gene Melanoma/T-cell Related Gene (MTRG) risk model was constructed and validated, showing potential for survival prediction and immunotherapy. In summary, these findings show how comprehensive integrative multi-omics and survival modeling can identify novel biomarkers, develop risk stratification models, and suggest potential therapeutic targets in cutaneous melanoma. Beyond the biological insights, this dissertation demonstrates the application of advanced machine learning methods and integrative survival modeling approaches to high-dimensional omics data.
Benzer Tezler
- Rasopatilerin moleküler etiyopatogenezinin yeni nesil dizileme ile aydınlatılması
Elucidating the molecular etiopathogenesis of rasopathies with next generation sequencing
ESMA NUR KONUR AKBAŞ
- Metformin'in yanık staz zonu üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of metformin on the burns stasis zone
HASAN EMRE ÖZDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Fırat ÜniversitesiPlastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- Neoadjuvan kemoradyoterapi ile tedavi edilen rektum kanserli hastalarda lokal kontrol ve sağkalımları öngören risk skor modellemesi
Risk score modeling to predict local control and survival in patients with rectum cancer treated with neoadjuvan chemoradiotherapy
TUBA KURT ÇATAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
İstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- Akciğer kanseri hastalarında rezeksiyon volümünün Toraks BT-3 boyutlu modelleme yordamıyla ölçülmesi ve sağkalım analizi
Measurement of resection volume using Thorax CT-3-dimensional modeling in lung cancer patients and survival analysis
AYKUT KANKOÇ
- Takip araştırmalarında tekrarlanan başarısızlıkların modellenmesi: Göğüs hastalıkları veri seti üzerinde bir uygulama
Modeling of unsuccessful repeated in follow-up research: Application on a data set about chest diseases
ŞİRİN ÇETİN