Meme kanserinde ekstraselüler genomik materyallerin HMGB1 üzerindeki etkisinin incelenmesi
Investigating the effect of extracellular genomic materials on HMGB1 in breast cancer
- Tez No: 971504
- Danışmanlar: PROF. DR. SELÇUK SÖZER TOKDEMİR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen malignite olup dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Luminal A, HER2 pozitif ve üçlü-negatif meme kanseri gibi moleküler alt tipleri, biyolojik davranışlarındaki farklılıkları ve tedaviye yanıt çeşitliliğini yansıtmaktadır. Nükleer fonksiyonlarının dışında ekstrasellüler alanda güçlü bir hasar ile ilişkili moleküler desen (DAMP) molekülü olarak görev yapan Yüksek Hareketlilik Grup Kutusu 1 (HMGB1); inflamasyon, genomik instabilite, immün yanıttan kaçış gibi tümör progresyon süreçlerinde kritik bir rol oynamaktadır. Çalışmadaki hipotezimiz 'HMGB1, ektrasellüler genom materyalleri aracılığıyla kanserli hücreden salınır ve çevre dokudaki sağlıklı hücrelere etki ederek onların kanserleşme sürecini hızlandırır' şeklindedir. Hipotezimiz doğrultusunda bu çalışmada, MCF7 (luminal A), SKBR3 (HER2 pozitif) ve MDA-MB-231 (üçlü-negatif) meme kanseri hücrelerinden elde edilen total serum, eksozom ve hücre dışı DNA (cfDNA)'nın sağlıklı meme epiteli (MCF10A) üzerindeki HMGB1 ekspresyonuna etkileri araştırılmıştır. Ayrıca, HMGB1'e bağlanarak inhibitör etki gösterdiği bilinen Glisirizik asit (GA)'in hem tümör kaynaklı materyallerle eş zamanlı hem de GA ile önceden muamele edilmiş kanser hücrelerinden izole edilen biyomoleküller üzerinden inhibitör etkisi 24, 48 ve 72 saat olmak üzere üç farklı zaman seti oluşturularak gerçek zamanlı PZR ile HMGB1 gen ekspresyonu, ELISA yöntemi ile ekstraselüler HMGB1 proteini ölçülerek değerlendirilmiştir. Bulgular, tümör kaynaklı biyomoleküllerin HMGB1 ekspresyonunu alt tip ve biyolojik materyallerde farklı düzeylerde indüklediğini göstermiştir. MCF7 (Luminal A) kaynaklı total serum, eksozom ve cfDNA, erken dönemde belirgin fakat geçici bir HMGB1 artışına neden olurken; SKBR3 (HER2 pozitif) kaynaklı total serum daha kalıcı bir aktivasyon oluşturmuştur. Ayrıca, MDA-MB-231 (üçlü-negatif) kaynaklı materyaller, geç dönemde (özellikle 48.saatte) ancak daha güçlü bir yanıt ortaya çıkarmıştır; bu durum üçlü-negatif alt tipin agresif yapısını yansıtmaktadır. Ayrıca GA uygulaması luminal A ve HER2 pozitif tiplerde HMGB1 ekspresyonunu daha etkili şekilde baskılarken, üçlü-negatif tipte yalnızca kısmi bir inhibisyon sağlanabilmiştir. Bu çalışma HMGB1'in tümör hücreleri ile sağlıklı hücreler arasındaki parakrin iletişimde merkezi bir role sahip olduğunu vurgulamakta ve GA'nın HMGB1 aracılı süreçleri alt tip spesifik olarak modüle edebilecek potansiyel bir terapötik ajan olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the most common malignancy in women and remains one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. Molecular subtypes such as Luminal A, HER2-positive, and triple-negative breast cancer reflect differences in biological behavior and therapeutic responses. Beyond its nuclear functions, High Mobility Group Box 1 (HMGB1) acts as a potent damage-associated molecular pattern (DAMP) molecule in the extracellular space, playing a critical role in tumor progression processes such as inflammation, genomic instability, and immune evasion. Our hypothesis is that“HMGB1 is released from cancer cells via extracellular genomic materials and affects surrounding healthy cells, thereby accelerating their transformation into malignant phenotypes.”In line with this hypothesis, this study investigated the effects of total serum, exosomes, and cell-free DNA (cfDNA) derived from MCF7 (Luminal A), SKBR3 (HER2-positive), and MDA-MB-231 (triple-negative) breast cancer cell lines on HMGB1 expression in non-tumorigenic mammary epithelial cells (MCF10A). Furthermore, the inhibitory effect of Glycyrrhizic acid (GA), known to bind HMGB1, was evaluated both through its simultaneous administration with tumor-derived materials and through biomolecules isolated from GA-pretreated cancer cells. Three different time points (24, 48, and 72 hours) were assessed by measuring HMGB1 gene expression via real-time PCR and extracellular HMGB1 protein levels via ELISA. The findings demonstrated that tumor-derived biomolecules induced HMGB1 expression at varying levels depending on subtype and biological material. MCF7 (Luminal A)-derived total serum, exosomes, and cfDNA triggered a marked but transient increase in HMGB1 at early time points, whereas SKBR3 (HER2-positive)-derived total serum caused a more sustained activation. In addition, MDA-MB-231 (triple-negative)-derived materials induced a stronger response at later stages (particularly at 48 hours), reflecting the aggressive nature of this subtype. Moreover, GA treatment effectively suppressed HMGB1 expression in Luminal A and HER2-positive types, while only partial inhibition was achieved in the triple-negative subtype. This study highlights the central role of HMGB1 in paracrine communication between tumor and healthy cells and demonstrates that GA has the potential to modulate HMGB1-mediated processes in a subtype-specific manner as a promising therapeutic agent.
Benzer Tezler
- Ekstrasellüler genom materyallerinin meme kanseri üzerine etkisi
The effect of extracellular genome materials on breast cancer
BÜŞRA YAŞA ÇEVİK
- Sporadik kolorektal kanser vakalarında genom ebadında kopya sayısı değişimlerinin ve transkriptom profilinin belirlenmesi ile kanserin gelişmesinde ve ilerlemesinde etken yeni genlerin tanımlanması
Identification of new gene and gene groups involved in cancer development and progression through genome-wide copy number variation analysis and transcriptome profiling in sporadic colorectal cancer cases
NEVİN BELDER
- Rezeke Edilmiş Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde ERCC1 ve EGFR Ekspresyonunun Sağkalıma Etkileri
Effects of ERCC1 and EGFR Expression on Survival in Resected Non-Small Cell Lung Cancer
HÜLYA ABALI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Göğüs HastalıklarıSağlık BakanlığıGöğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEDAT ALTIN
- Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
ÖZLEM ALTUNDAĞ ERDOĞAN
Doktora
İngilizce
2025
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- The possible anti-tumoral/anti-metastatic effects of BMP1 inhibitor alone or in combination with doxorubicin on metastatic breast carcinoma
Başlık çevirisi yok
FERDA ALTAYTAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Bilim ve TeknolojiAkdeniz ÜniversitesiGen ve Hücre Tedavisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURAY ERİN