Etofenamat'tan hareketle olası antikanser etkili yeni 1,3-tiyazolin bileşiklerinin sentezi
Synthesis of novel 1,3-thiazoline compounds with possible anticancer activity based on etofenamate
- Tez No: 971962
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SEVGİ KARAKUŞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstinye Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu tez çalışmasında 2-(2-hidroksietoksi)etil 2-[[3-(triflorometil)fenil]amino]benzoat bileşiğinden hareketle 2-{(3-(triflorometil)fenil]amino}benzohidrazit (2) bileşiği sentezlenmiştir. Bu bileşik üzerinden sentezlenen tiyosemikarbazit (3a-p), 1,3-tiyazol (4a-c, 4g, 4j-n) ve 1,3,4-oksadiazol (5d-f, 5h, 5i, 5o-p) bileşiklerinin in siliko çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Topoizomeraz II enziminin (PDB ID: 5gwk) aktif bölgesini hedefleyen moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve bileşiklerin enzim ile etkileşimleri incelenmiştir. Aynı zamanda in siliko ADME çalışmaları ile her bir bileşiğin ilaç olma özellikleri değerlendirilmiştir. Organik sentez sonrası elde edilen bileşiklerin saflıklarını belirlemek için erime noktası ve elementel analiz tayini yapılarak, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR (4l), LC-MS, HSQC-2D (5h, 5i) spektroskopik yöntemlerle bileşiklerin yapıları aydınlatılmıştır. Sentez edilen bileşiklerin A-549 ve BEAS-2B hücre hatlarına karşı sitotoksik aktiviteleri ve 10µM'da TrxR1 enzim inhibisyon yüzdeleri belirlenmiştir. 10 µM'da %50 ve üzeri TrxR1 inhibisyonu gösteren 3b, 3j, 3h, 5h, 5i ve 5o bileşiklerinden; 3h, 5h ve 5i bileşikleri akciğer kanser hücreleri için aday olarak seçilmiş ve bu bileşikler kontrol grubu ile değerlendirildiklerinde anlamlı derecede azalma gözlenmiştir. Bu bileşiklerin IC50 değerleri sırası ile 10,54±1,05 µM; 8,044±0,4 µM; 9,851±0,6 µM (5FU IC50: 38,12±1,5 µM) tespit edilmiştir. Ayrıca Topoizomeraz I ve II enzim aktivite testleri gerçekleştirilerek bileşiklerin birçoğunun topoizomeraz enzim aktivitesine sahip oldukları görülmüştür. Sentezlenen bileşiklerden 3c, 3d, 3f, 3i, 3l, 3m, 4c, 4g, 5d, 5h, 5i, 5o bileşikleri her iki enzimi de inhibe ederek dual özellik gösterdikleri tespit edilmiştir. Çalışmada elde edilen veriler ışığında; 3h, 5h ve 5i bileşiklerinin Topoizomeraz enzim aktivitelerinin yüksek olması ve toksisitelerinin düşük olması bu bileşiklerin akciğer kanserinde umut verici bileşikler olabileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
In this thesis study, the compound 2-{(3-(trifluoromethyl)phenyl)amino}benzohydrazide (2) was synthesized starting from 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]benzoate. In silico studies were conducted for the compounds synthesized from this compound, such as thiosemicarbazide (3a-p), 1,3-thiazoles (4a-c, 4g, 4j-n), and 1,3,4-oxadiazoles (5d-f, 5h, 5i, 5o-p). Molecular modeling studies targeting the active site of the Topoisomerase II enzyme (PDB ID: 5gwk) were performed, and the interactions of the compounds with the enzyme were investigated. Additionally, in silico ADME studies were conducted to evaluate the drug-like properties of each compound. The purity of the compounds obtained after organic synthesis was determined by melting point and elemental analysis, and their structures were elucidated by spectroscopic methods such as FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR (4l), LC-MS, and HSQC-2D (5h, 5i). The cytotoxic activities of the synthesized compounds against A-549 and BEAS-2B cell lines, and the TrxR1 enzyme inhibition percentages at 10 µM were determined. Among the compounds that showed TrxR1 inhibition greater than 50% at 10 µM (3b, 3j, 3h, 5h, 5i, and 5o), compounds 3h, 5h, and 5i were selected as candidates for lung cancer cells, and when evaluated against the control group, a significant reduction was observed. Furthermore, Topoisomerase I and II enzyme activity tests were performed, and it was observed that many of the compounds exhibited Topoisomerase enzyme activity. Among the synthesized compounds, 3c, 3d, 3f, 3i, 3l, 3m, 4c, 4g, 5d, 5h, 5i, and 5o were found to inhibit both enzymes, showing dual properties.In light of the data obtained in the study, the high Topoisomerase enzyme activity and low toxicity of the compounds 3h, 5h, and 5i suggest that these compounds could be promising candidates in lung cancer treatment.
Benzer Tezler
- Etofenamat'tan hareketle 1,4-disübsititüe tiyosemikarbazidler ve sübstitüe 1,2,4-triazol-3-tiyon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerine çalışmalar
Synthesis of 1,4-disubstituted thiosemicarbazides and substituted 1,2,4-triazol-3-thione derivatives from etofenamate and studies on their biological activities
CAN POLAT TEKER
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİM ROLLAS
- Etofenamat etken maddesinden hareketle hidrazid-hidrazon türevleri ile bakır komplekslerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of new hydrazide-hydrazone and metal complexes derived from etofenamate and investigation of biological activity
SUDE SARAL ÇAKMAK
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEVGİ KARAKUŞ
- Diz osteoartritinde etofenamat fonoforezinin klinik etkinliğinin araştırılması
A study on the clinical efficacy of etofenamate phonophoresis treatment in knee osteoarthritis
MUSA YILDIZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2005
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonDokuz Eylül ÜniversitesiFiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. RAMAZAN KIZIL
- Steroid-olmayan antiinflamatuvar ilaç grubunda yer alan etofenamat'ın kurşun kalem elektrot kullanılarak elektrokimyasal özelliklerinin incelenmesi ve miktar tayini
Investigation and quantification of electrochemical characteristics of etofanamate, a non-steroidal antiinflammatory drug, using pencil graphite electrodes
AYSEL YURDEM
- Etofenamate etkin maddesinin biyoanalitik yöntem validasyonu
Bioanalytical method validation of Etofenamate
MERVE YILDIZ KINIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YÜCEL KADIOĞLU