Pankreas kanserinde immün checkpointler ile hedef sinyal yolakları arasındaki ilişkinin incelenmesi
Investigation of the relationship between immune checkpoints and target signal pathways in pancreas cancer
- Tez No: 977456
- Danışmanlar: PROF. DR. ERCAN ÇAÇAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Gen tedavisi, Moleküler biyoloji, Anticancer, Gene therapy, Molecular biology
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Pankreas kanseri agresif klinik seyri, geç evrede tanı alması ve mevcut tedavi yaklaşımlarına sınırlı yanıt vermesi nedeniyle en ölümcül kanser türlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Tümör mikroçevresinin immün baskılayıcı yapısı ve genetik heterojenliği, bu kanser türünde immünoterapötik yaklaşımların etkinliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır. Bu bağlamda, immün kaçış mekanizmalarında rol oynayan immün checkpoint moleküllerinin moleküler düzeyde daha iyi anlaşılması ve bu hedeflerin düzenleyici sinyal yolakları ile ilişkilerinin aydınlatılması, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından kritik öneme sahiptir. Bu doktora tez çalışmasında, pankreas kanserinde bağışıklık sistemini baskılayan VISTA, PD-L1, CD155, HVEM ve IDO1 gibi immün checkpoint moleküllerinin gen ve protein düzeyinde düzenlenmesine odaklanılmış; bu moleküllerin ekspresyon düzeylerini etkileyen potansiyel sinyal yolakları çeşitli küçük molekül inhibitörleri aracılığıyla deneysel olarak araştırılmıştır. Vorinostat, PF-562271, navoximod, importazole ve sepantronyum bromür gibi özgün kimyasal ajanların tekli ve kombinasyon halinde pankreas kanseri hücre hatlarında (Mia PaCa-2, BxPC-3, AsPC-1, PANC-1, CAPAN-1) uygulanması sonucunda; bu bileşiklerin antiproliferatif etkileri, hücre migrasyonu ve koloni oluşumu üzerindeki rolleri, apoptoz mekanizmaları ve immün checkpoint ekspresyonu üzerindeki düzenleyici etkileri kapsamlı olarak incelenmiştir. Çalışma sonucunda özellikle VISTA, PD-L1 ve CD155 moleküllerinin ekspresyon düzeylerinin bazı bileşik kombinasyonlarıyla anlamlı biçimde baskılandığı; bunun yanında TRIM15, Twist1, AGR2, LEF1 ve BIRC5 gibi tümör progresyonunda rol oynayan genlerin de modüle edildiği gösterilmiştir. Ayrıca BIRC5 inhibitörü sepantronyum bromürün tek başına ve navoximod ile kombinasyon halinde uygulanmasının sağlıklı hücre proliferasyonu ve migrasyonunu etkilemeden yalnızca tümör hücrelerinde immün checkpoint baskılaması sağladığı da tespit edilmiştir. Bu bulgular, tedaviye dirençli tümör mikroçevresinin yeniden programlanmasına katkı sunabilecek immünoterapötik stratejiler açısından önemli bir potansiyel taşımaktadır. Bu tez, pankreas kanseri biyolojisini immün regülasyon, epigenetik kontrol, hücre döngüsü ve tümör mikroçevresi dahil olmak üzere çok yönlü olarak değerlendirmiştir. Elde edilen veriler, immün checkpoint moleküllerinin farklı sinyal yolaklarıyla nasıl etkileşim kurduğunu ortaya koymakta; bu moleküllerin eş zamanlı hedeflenmesinin, immün kaçış mekanizmalarının aşılması ve immünoterapiye duyarlılığın arttırılması açısından güçlü bir strateji sunabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak, bu tez çalışması; pankreas kanserinde immün kaçış mekanizmalarını hedefleyen küçük moleküller aracılığıyla, immün checkpoint moleküllerinin regülasyonuna dair önemli bulgular ortaya koymuş; böylece immünoterapiye dirençli tümör mikroçevresinin yeniden programlanmasına yönelik yenilikçi ve hedefe yönelik kombinasyon tedavileri için yeni nesil tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ışık tutmuştur.
Özet (Çeviri)
Pancreatic cancer is considered one of the most lethal cancers due to its aggressive clinical course, late-stage diagnosis, and limited response to current treatment approaches. The immunosuppressive nature of the tumor microenvironment and genetic heterogeneity severely limit the effectiveness of immunotherapeutic approaches in this cancer type. In this context, a better understanding of immune checkpoint molecules involved in immune escape mechanisms at the molecular level and the elucidation of the relationship between these targets and regulatory signaling pathways are critical for developing new treatment strategies. This doctoral dissertation focused on the gene and protein regulation of immune checkpoint molecules such as VISTA, PD-L1, CD155, HVEM, and IDO1, which suppress the immune system in pancreatic cancer. The potential signaling pathways affecting the expression levels of these molecules were experimentally investigated using various small molecule inhibitors. The use of unique chemical agents such as vorinostat, PF-562271, navoximod, importazole, and sepantronium bromide, both individually and in combination, in pancreatic cancer cell lines (Mia PaCa-2, BxPC-3, AsPC-1, PANC-1, and CAPAN-1) has led to comprehensive investigations of their antiproliferative effects, roles in cell migration and colony formation, apoptosis mechanisms, and regulatory effects on immune checkpoint expression. The study demonstrated that the expression levels of VISTA, PD-L1, and CD155 molecules were significantly suppressed by certain compound combinations, while genes involved in tumor progression, such as TRIM15, Twist1, AGR2, LEF1, and BIRC5, were also modulated. Furthermore, it was determined that the administration of the BIRC5 inhibitor sepantronium bromide, both alone and in combination with navoximod, suppressed immune checkpoints only in tumor cells without affecting healthy cell proliferation and migration. These findings hold significant potential for immunotherapeutic strategies that could contribute to the reprogramming of the treatment-resistant tumor microenvironment. This thesis evaluated pancreatic cancer biology from multiple perspectives, including immune regulation, epigenetic control, the cell cycle, and the tumor microenvironment. The data revealed how immune checkpoint molecules interact with diverse signaling pathways, demonstrating that simultaneous targeting of these molecules could offer a powerful strategy for overcoming immune escape mechanisms and enhancing sensitivity to immunotherapy. In conclusion, this thesis study has revealed important findings regarding the regulation of immune checkpoint molecules through small molecules targeting immune escape mechanisms in pancreatic cancer, thus paving the way for the development of next-generation therapeutic strategies for innovative and targeted combination therapies aimed at reprogramming the immunotherapy-resistant tumor microenvironment.
Benzer Tezler
- Pankreas kanserinde Toll-like reseptör 4 (TLR4) yolağının immün check-point VISTA üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of Toll-like receptor 4 (TLR4) pathway on immune check-point VISTA in pancreatic cancer
KÜBRA SENA BAŞ TOPCU
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
OnkolojiNecmettin Erbakan ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ EMİNE NEDİME KORUCU
- Pankreas kanserli hastalarda tanı anında pan-immün inflamasyon değerinin prognostik önemi
Prognostic significance of pan-immune inflammation value at the time of diagnosis in patients with pancreatic cancer
YUNUS YILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CENGİZ KARAÇİN
- Lokal ileri ve metastatik pankreas kanserinde nötrofil/lenfosit oranı ve AST/ALT oranının prognostik önemi
Prognostic significance of neutrophil / lymphocyte ratio and ast / alt ratio in locally advanced and metastatic pancreatic cancer
EZGİ KAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Onkolojiİzmir Katip Çelebi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ALACACIOĞLU
- The relationship between muc1, muc4, muc16 molecules and treg cells and epithelial-mesenchymal transmission in pancreatic cancer
Pankreas kanseri̇nde MUC1, MUC4, MUC16 molekülleri̇ i̇le treg hücreleri̇ ve epi̇telyal-mezenki̇mal transi̇zyon arasindaki̇ i̇li̇şki̇
IŞINSU MELİS DENİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
DOÇ. DR. FÜSUN ÖZMEN
- Rezeke edilmiş pankreas kanseri hastalarında hafıza T hücre belirteçlerinin ve tümör mikroçevre özelliklerinin prediktif ve prognostik öneminin araştırılması
Investigation of the predictive and prognostic value of memory T T-cell markers and tumor micro-environmental characteristics in patients with resected pancreatic cancer
TUĞBA BAŞOĞLU TÜYLÜ
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2020
OnkolojiMarmara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. PERRAN FULDEN YUMUK
PROF. DR. PELİN BAĞCI ÇULÇİ