Kolon kanserinde irinotekan ve selekoksibin timokinon ile kombinasyonun oksidatif stres, genotoksisite ve apopitoz ilişkili yolaklar üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of irinotecan and celecoxib combination with thymoquinone on oxidative stress, genotoxicity, and apoptosis-related pathways in colon cancer
- Tez No: 977812
- Danışmanlar: PROF. DR. SEVTAP AYDIN DİLSİZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kolon kanser tedavisinde mevcut kemoterapi ilaçlarına karşı gelişen direncin bir sonucu olarak genellikle tedaviye yanıt alınamamakta ve bu nedenle tedavi yaklaşımlarında ilerlemeye son derece ihtiyaç duyulmaktadır. Tedavi etkinliğini arttırmak ve yan etkileri azaltmak amacıyla, kemoterapötik ilaçlarla birlikte timokinon (TQ) gibi doğal bitki kaynaklı maddelerin kullanımı araştırmaların odak noktası haline gelmiştir. TQ'nun etkisi çok sayıda kanser türünde araştırılmış olmasına rağmen, altında yatan moleküler mekanizmaların hâlâ aydınlatılması gerektiği görülmektedir. İlk kez yapılacak olan bu çalışmanın amacı TQ'nun kolon kanseri kemoterapisinde kullanılan irinotekan (IR) ve/veya selekoksib (Clx) ile tedavi edilen SW620 kolon kanseri hücrelerinde genotoksisite, oksidatif stres, apopitoz ve enflamatuvar yollar dahil olmak üzere altta yatan moleküler mekanizmaları nasıl etkilediğini ortaya çıkarmaktır. Sitotoksisite ve genotoksisite sırasıyla, MTT testi ve Comet yöntemi ile incelenmiştir. Oksidatif stres ve enflamatuvar yanıt, ticari kitler kullanılarak ölçülmüştür. Hücre döngüsü ve apopitoz analizleri akım sitometrisiyle gerçekleştirilirken, karsinogenezle ilişkili moleküllerin gen ekspresyonu gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yöntemiyle değerlendirilmiştir. Sitotoksik olmayan dozlarında TQ'nun (8µM) IR (8µM) ve Clx (4µM) ile kombinasyonunun, Clx ile birlikte veya Clx olmadan IR'nin sitotoksisitesini ve genotoksisitesini önemli ölçüde arttırdığı, oksidatif stresi ve enflamatuvar yanıtları ise azalttığı bulunmuştur. TQ'nun, IR ve/veya Clx uygulanan hücrelerde, p21 ve Bax ekspresyonunu arttırdığı, buna karşılık Bcl-2 ve Bcl-XL ekspresyonunu azalttığı tespit edilmiştir. Bu değişimlerin, Bax/Bcl-2 oranını yükselttiği ve apoptotik yolları indüklediği gösterilmiştir. Ayrıca, TQ'nun, IR ve/veya Clx uygulanan hücrelerde, G2/M fazındaki hücre sayısını arttırarak, G0/G1 fazındaki hücre sayısını azalttığı ve böylece hücre döngüsü kontrol noktalarını etkilediği belirlenmiştir. Sonuç olarak, bu çalışma, TQ'nun IR ve/veya Clx ile kombinasyonunun, muhtemelen DNA hasarını, G2/M'de hücre döngüsü durmasını ve apopitozu arttırırken, enflamatuvar yanıtı, oksidatif stresi ve G0/G1 fazında hücre döngüsü durmasını azaltarak SW620 kolon kanseri hücrelerinde IR'nin önemli etkilerini gösterdiğini ortaya koyan ilk çalışmadır. Bu bulgular, TQ'nun IR'nin kemoterapötik etkinliğini arttırabileceğini ve potansiyel bir adjuvan tedavi olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
In the treatment of colon cancer, there is usually no response to treatment as a result of resistance to existing chemotherapeutic drugs and therefore, there is a great need for advances in treatment approaches. The use of natural plant-derived substances including thymoquinone (TQ) in combination with chemotherapeutic agents to increase treatment efficacy and reduce side effects has become a focus of research. Although the effect of TQ has been investigated in numerous cancer types, the molecular mechanisms underlying these effects have not yet been fully elucidated. The aim of this study is to reveal how thymoquinone (TQ) affects the underlying molecular mechanisms, including genotoxicity, oxidative stress, apoptosis and inflammatory pathways, in SW620 colon cancer cells treated with irinotecan (IR) and/or celecoxib (Clx), which are used in colon cancer chemotherapy. Cytotoxicity and genotoxicity were investigated by MTT assay and Comet assay, respectively. Oxidative stress and inflammatory response were measured using commercial kits. Cell cycle and apoptosis analyses were performed by flow cytometry, while gene expression of carcinogenesis-related molecules was evaluated by real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). Non-cytotoxic doses of TQ (8µM) combination with IR (8µM) + Clx (4µM) significantly increased the cytotoxicity and genotoxicity of IR with or without Clx, while decreasing oxidative stress and inflammatory responses. TQ increased the expression of p21 and Bax, whereas it decreased the expression of Bcl-2 and Bcl-XL in cells treated with IR and/or Clx. These changes increased the Bax/Bcl-2 ratio and induced apoptotic pathways. TQ also increased the number of cells in the G2/M phase and decreased the number of cells in the G0/G1 phase, thereby affecting the cell cycle checkpoints in cells treated with IR and/or Clx. In conclusion, this study is the first to show that the combination of TQ with IR and/or Clx exhibits significant effects of IR in SW620 colon cancer cells, probably by increasing DNA damage, cell cycle arrest in G2/M, apoptosis while reducing inflammatory response and oxidative stress and cell cycle arrest in G0/G1. These findings suggest that TQ may enhance the chemotherapeutic efficacy of IR and could be used as a potential adjuvant therapy.
Benzer Tezler
- Klinikte kullanılan kemoterapi kombinasyonlarının HT29 kolon kanseri hücreleri ve kanser kök hücreleri üzerindeki etkilerinin iki ve üç boyutlu kültür koşullarında araştırılması
Investigation of the effects of clinically used chemotherapy combinations on HT29 colon cancer cells and cancer stem cells in two and three dimensional culture conditions
ASLI YILDIRIM KOCAMAN
Doktora
Türkçe
2024
BiyoteknolojiTokat Gaziosmanpaşa ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEÇİL ERDEN TAYHAN
- Evaluatıon of dıgoxın as antı-cancer agent ın colon cancer cell lıne
Kolon kanseri hücre kültüründe digoxin'in anti kanser özelliğinin araştırılması
KALIF MOHAMED MOHAMUD
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Biyokimyaİstanbul Medipol ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. SULTAN SİBEL ERDEM
- Multiomics approaches to overcome drug resistance in cancer
Kanserde ilaç direncinin üstesinden gelmek için multi-omik yaklaşımlar
BARIŞ KÜÇÜKKARADUMAN
Doktora
İngilizce
2021
Tıbbi Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Kemoterapiye dirençli metastatik kolorektal kanserli hastalarda Regorafenib'in etkinliğinin retrospektif değerlendirilmesi
Efficiacy of regorafenib in patients with chemotheraphy-resistant metastatic colorectal cancer
TEVFİK ÇAĞIL TEZCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
OnkolojiBursa Uludağ Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ADEM DELİGÖNÜL
- Kemoterapinin kolon kanseri, meme kanseri ve mide kanserinde VEGF düzeylerine etkisinin in vivo ve in vitro incelemesi
The effects of conventional chemotherapy on VEGF secretion in colon cancer, breast cancer and gastric cancer
SEDEF HANDE AKTAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
BiyolojiAnkara ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKAN AKBULUT