Geri Dön

Investigation of senotherapeutic drug potentials on hutchinson-gilford progeria syndrome (HGPS) vascular cells

Hutchinson-gilford progeria sendromu (HGPS) vasküler hücrelerinde senoteropötik i̇laç potansiyellerinin değerlendirilmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 978735
  2. Yazar: HELİN SERA ŞAN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. PERİNUR BOZAYKUT EKER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Moleküler Tıp, Biyoloji, Molecular Medicine, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Hücre yaşlanması, Cellular senescence
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler ve Translasyonel Biyotıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Yaşlanma, dünya üzerinde artan ölüm oranlarının başlıca sebebi olan kardiyovasküler hastalıklar (KH) dahil olmak üzere birçok hastalık için birincil risk faktörüdür. Yaşlanmanın mekanizmalarını hedefleyen terapötik stratejilerin KH patogenezini iyileştirerek birçok yaşlanma modelinde ömrü ve sağlıklı yaşam süresini uzattığı gözlemlenmiştir. Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) prematüre yaşlanma ile karakterize olan nadir, genetik bir hastalıktır. Bu hastalıkta görülen kardiyovasküler değişimler, fizyolojik yaşlanma ile benzerlik göstermektedir. Senesant hücrelerin eliminasyonunu indükleyen (senolitik) ya da salgı fenotiplerini azaltan (SASP; senomorfik) senoterapötik yaklaşımların KH patogenezini iyileştirdiği gözlemlenmiştir. Fakat, bu konuda özellikle HGPS patolojisi ile ilgili yapılan çalışmalar hala kısıtlıdır. Bu çalışmada, önceki araştırmamızda yaşlanmayı önleyici potansiyel etkileri belirlenen ilaçların, HGPS hastalarına ait hücrelerde vasküler senesans üzerindeki etkileri incelenmiştir. Bu doğrultuda, SA-β-gal aktivitesi ve proliferasyon hızı floresans mikroskopi, SASP seviyeleri ise immunblotlama yöntemiyle tayin edilmiştir. HGPS hücrelerinde sağlıklı hücrelere kıyasla SA-β-gal aktivitesi ve SASP seviyelerinde artış ve proliferasyon hızında azalma gözlemlenmiştir. İlaç uygulamalarını takiben, mTOR inhibitörü 2 uygulanan HGPS hücrelerinde SA-β-gal aktivitesi ve SASP seviyeleri azalmış, mTOR inhibitörü 3 uygulanan HGPS hücrelerinde ise proliferasyon hızı artmıştır. Elde edilen bu sonuçlar, mTOR inhibitörü 2'nin HGPS vasküler hücreleri üzerinde potansiyel senomorfik bir etkisi olabileceğini gösteriyor olup, KH için umut veren bir terapötik yaklaşım olabileceği ve yeni senoterapötik moleküllerin keşfine katkıda bulunabileceğini işaret etmektedir.

Özet (Çeviri)

Aging is a primary risk factor for many diseases including cardiovascular diseases (CVD) which are the main cause of increasing mortality rates worldwide. Therapeutic strategies targeting mechanisms of aging has been shown to ameliorate CVD pathogenesis in many aging models increasing lifespan and health span. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) is a rare genetic disorder that is characterized by premature aging. Cardiovascular alterations seen in HGPS resembles those of physiological aging. Senotherapeutic approaches that stimulate removal of senescent cells (senolytics) or reduce effects of their secretory phenotype (SASP; senomorphics) has been shown to improve CVD pathogenesis. However, studies are still limited particularly for HGPS pathology. In this study, alterations in biomarkers of vascular senescence were assessed in HGPS induced pluripotent stem cell-derived vascular smooth muscle cells (iPS-SMC) derived from HGPS patients and healthy controls to evaluate the effects of potential senotherapeutic drugs. For this purpose, SA-β-gal activity and proliferation rates were detected by fluorescence microscopy and SASP were determined by immunoblotting. As a result, SA-β-gal activity and SASP were found significantly higher in HGPS cells compared to healthy controls while proliferation rate was lower. Treatment with mTOR inhibitor 2 significantly reduced both SA-β-gal activity and SASP levels in HGPS cells while mTOR inhibitor 3 only increased proliferation rate. These findings indicate that mTOR inhibitor 2 may exert senomorphic effect on HGPS vascular iPS-SMC cells presenting a promising therapeutic strategy for their cardiovascular pathology and contributing discovery of novel senotherapeutic compounds.

Geri Dön