Yeni nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT) inhibitorü/sirtuin-1 (SIRT-1) aktivatörü hibrit bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin belirlenmesi
Design, synthesis and evaluation of biological activities of novel nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitor/sirtuin-1 (SIRT-1) activator hybride molecules
- Tez No: 987953
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖKÇEN EREN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Eczacılık ve Farmakoloji, Chemistry, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser hücrelerinde artan metabolizma, büyüme ve NAD⁺ tüketen enzim aktivitesi, NAD⁺'ın normal hücrelere kıyasla daha hızlı tükenmesine ve bu hücrelerin NAD⁺ eksikliğine karşı daha hassas hale gelmesine neden olmaktadır. Bu nedenle, ana NAD+ sentez yolağında hız limitleyici bir enzim olarak görev alan NAMPT, kanser tedavisi açısından önemli bir hedef haline gelmektedir. SIRT1 ise, NAD+'ı kofaktör olarak kullanarak DNA tamiri, gen ekspresyonu ve hücre ölümü gibi birçok hücresel faaliyette görev almaktadır. Tez çalışmamızda, NAMPT inhibisyonu ve SIRT1 aktivasyonunun aynı anda sağlanması ile hücresel NAD⁺ düzeylerinin daha etkili biçimde azaltılarak, NAD⁺ eksikliğine duyarlı kanser hücrelerinde daha güçlü bir antiproliferatif etki hedeflenmiştir. Bu amaçla, hem NAMPT inhibisyonu hem de SIRT1 aktivasyonu sağlayan hibrit bileşiklere ulaşmak için her iki hedefe yönelik oluşturulan farmakofor modeller ile sıralı sanal tarama çalışması gerçekleştirilmiştir. Tarama sonucunda her iki hedef için istenilen özellikleri karşılayan dokuz bileşik (F1-F9) satın alınarak in vitro NAMPT ve SIRT1 aktiviteleri belirlenmiş; F1, F2, F3 ve F5'in hem NAMPT inhibitörü hem de SIRT1 aktivatörü etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir. Aralarından F1 güçlü NAMPT inhibitörü (IC50=0,89 µM) ve seçici SIRT1 aktivatörü (EC1,5=16,45 µM) olması nedeniyle öncü bileşik olarak seçilmiş, optimizasyon çalışmaları ile 3-[N-(arilmetil)sülfamoil]-N-(aril)benzamit türevi on iki adet bileşik (STF1-STF12) tasarlanmıştır. Bu bileşiklerden STF2 (NAMPT IC50=11,24 µM; SIRT1 EC1,5=16,98) ve STF6 (NAMPT IC50=19,15 µM; SIRT1 EC1,5=0,59 µM) kodlu bileşikler, dual NAMPT inhibitörü ve SIRT1 aktivatörü olarak belirlenmiştir. Dual etkili olarak tanımlanan F1, F2, STF2 ve STF6 kodlu bileşiklerin insan Caki-1 böbrek, HCT116 kolorektal ve Hep3B karaciğer kanser hücreleri ile insan HEK293T embriyonik böbrek hücreleri (kanser olmayan) üzerindeki etkileri incelenmiş, elde edilen bulgular, bu bileşiklerin NAMPT ve SIRT1 üzerindeki etkileri ile ilişkilendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
In cancer cells, enhanced metabolism, growth, and activity of NAD⁺-consuming enzymes lead to a more rapid depletion of NAD⁺ compared to normal cells, resulting in cancer cells being more sensitive to NAD⁺ deficiency. Therefore, NAMPT, the rate-limiting enzyme in the main NAD⁺ biosynthesis pathway, has emerged as a significant target in cancer therapy. SIRT1, on the other hand, uses NAD⁺ as a cofactor to regulate various cellular processes, including DNA repair, gene expression, and cell death. In our research, we aimed to achieve a stronger antiproliferative effect in cancer cells sensitive to NAD⁺ depletion by simultaneously inhibiting NAMPT and activating SIRT1, thereby more effectively reducing cellular NAD⁺ levels. For this purpose, a sequential virtual screening study was carried out using pharmacophore models designed for both targets to identify hybrid compounds that could both inhibit NAMPT and activate SIRT1. As a result of the screening, nine compounds (F1-F9) that met the desired criteria for both targets were purchased and evaluated for their in vitro NAMPT and SIRT1 activities. Compounds F1, F2, F3, and F5 were found to possess both NAMPT inhibitory and SIRT1 activating effects. Among these, F1 was selected as the lead compound due to its potent NAMPT inhibition (IC50=0,89 µM) and selective SIRT1 activation (EC1,5=16,45 µM). Subsequently, twelve 3-[N-(arylmethyl)sulfamoyl]-N-(aryl)benzamide derivatives (STF1-STF12) were designed through an optimization study. Among these, STF2 (NAMPT IC50=11,24 µM; SIRT1 EC1,5=16,98 µM) and STF6 (NAMPT IC50=19,15 µM; SIRT1 EC1,5=0,59 µM) were identified as dual NAMPT inhibitors and SIRT1 activators. The effects of the dual-acting compounds F1, F2, STF2, and STF6 were investigated on human Caki-1 renal, HCT116 colorectal, and Hep3B liver cancer cell lines, as well as on non-cancerous human HEK293T embryonic kidney cells, and the findings were correlated with their effects on NAMPT and SIRT1.
Benzer Tezler
- Yeni nikotinamit fosforiboziltransferaz (NAMPT) inhibitör adaylarının sanal tarama yöntemi ile keşfi ve biyolojik etkilerinin belirlenmesi
Identification of novel nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitior candidates via virtual screening campaign and evaluation of their biological activities
FİKRİYE ÖZGENCİL
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKÇEN EREN
- İnsan internal torasik arter halkalarında visfatin'in fonksiyonel etkileri
The functional effect of visfatin in human internal thoracic arteries
ZELİHA BAYRAM
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SADİ SATILMIŞ ÖZDEM
- Nikotinamit ve sakkarinin bazı geçiş metal komplekslerinin sentezi, spektroskopik ve voltametrik karakterizasyonu
Synthesis, spectroscopic and voltammetric characterization of some metal complexes of nicotinamide and saccharin
İCLAL BULUT
- Synthesis of new mediators for electrochemical NAD/NADH recycling
lektrokimyasal NAD/NADH dönüşümü için yeni mediyatörlerin sentezi
MOHAMMAD AREF KHALİLY
- Farklı odun talaşlarıyla tütsülenen alabalıklarda polisiklik aromatik hidrokarbon (PAH) düzeylerinin araştırılması
Investigationof polycyclic aromatichydrocarbons (PAH) levelsin trout caughtwithdifferentwood chips
İLKAY DEVECİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
KimyaMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiÇevre Bilimleri Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OĞUZ AKPOLAT
DOÇ. DR. MEHMET ÖZTÜRK
