Yeni azollerin sentezi ve asetilkolinesteraz ile karbonik anhidraz izoenzimleri üzerine in-vitro inhibisyon aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of new azoles and in-vitro inhibitory activities on acetylcholinesterase and carbonic anhydrase isoenzymes
- Tez No: 990988
- Danışmanlar: DOÇ. DR. İRFAN ÇAPAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Bioengineering, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Asetilkolinesteraz, Benzimidazol türevleri, Biyokimya, Enzim-inhibisyon yöntemi, Karbonik anhidraz, Moleküler kenetleme, Organik kimya, Sülfonamitler, Üre, İmidazoller, Acetylcholinesterase, Benzimidazole derivatives, Biochemistry, Enzyme-inhibition method, Carbonic anhydrases, Molecular docking, Organic chemistry, Sulfonamides, Urea, Imidazoles
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu tez çalışmasında, azol çekirdeği taşıyan yeni üre ve tiyoüre türevleri tasarlanmış, sentezlenmiş ve biyolojik açıdan değerlendirilmiştir. Çalışmanın temel amacı; azol–sülfonamid–üre/tiyoüre farmakofor kombinasyonundan oluşan hibrit yapıların karbonik anhidraz (hCA I, hCA II) ve asetilkolinesteraz (AChE) enzimlerine karşı inhibitör potansiyelini belirlemek ve güçlü aday moleküller ortaya koymaktır. Bu kapsamda toplam 30 bileşik, uygun heteroaromatik aminlerin karbonildiimidazol (CDI) veya tiyokarbonildiimidazol (TCDI) aracılığıyla 3- ve 4-aminobenzen sülfonamidlerle kondenzasyonu sonucu sentezlenmiştir. Elde edilen ürünlerin yapıları FT-IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR ve HRMS teknikleri kullanılarak doğrulanmıştır. Sentezlenen moleküllerin inhibitör aktiviteleri hCA I, hCA II ve AChE enzimleri üzerinde in vitro olarak değerlendirilmiştir. Sonuçlara göre, sentezlenen birçok türevin referans inhibitör asetazolamidden daha yüksek aktivite gösterdiği belirlenmiştir. En güçlü etkiler; hCA I için Bileşik 25 (IC₅₀ = 40.76 nM), hCA II için Bileşik 11 (IC₅₀ = 57.75 nM) ve AChE için yine Bileşik 11 (IC₅₀ = 23.89 nM) olarak tespit edilmiştir. Elde edilen bu veriler, geliştirilen hibrit yapıların hem çinko-bağımlı metaloenzimlere hem de kolinesterazlara karşı kayda değer bir inhibisyon potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Aktivite sonuçlarının moleküler düzeyde yorumlanabilmesi amacıyla yürütülen moleküler modelleme ve docking çalışmaları, en aktif bileşiklerin hedef enzimlerin katalitik ceplerine güçlü hidrojen bağları, hidrofobik etkileşimler ve karbonik anhidraz izoenzimleri için Zn²⁺ çevresindeki bağlanma bölgeleri üzerinden yerleştiğini ortaya koymuştur. MM-GBSA bağlanma enerjileri, elde edilen enzim–ligand komplekslerinin kararlılığını desteklemiştir. Sonuç olarak, bu tez kapsamında geliştirilen yeni azol türevlerinin hem hCA izoenzimleri hem de AChE için güçlü inhibitör adayları sunduğu; özellikle üre/tiyoüre–azol–sülfonamid kombinasyonunun yüksek biyolojik aktivite ve uygun bağlanma profilleri nedeniyle ileri farmasötik tasarım çalışmalarına değerli bir temel oluşturduğu belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
In this thesis, novel azole-based urea and thiourea derivatives were designed, synthesized, and biologically evaluated. The main objective of the study was to identify potent inhibitor candidates by investigating hybrid structures incorporating the azole–sulfonamide–urea/thiourea pharmacophore combination against carbonic anhydrase isoenzymes (hCA I and hCA II) and acetylcholinesterase (AChE). Within this scope, a total of 30 compounds were synthesized through condensation reactions of appropriate heteroaromatic amines with 3- and 4-aminobenzenesulfonamides using carbonyl diimidazole (CDI) or thiocarbonyl diimidazole (TCDI) as activating agents. The structures of the obtained compounds were confirmed by FT-IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, and HRMS analyses. The inhibitory activities of the synthesized molecules were evaluated in vitro against hCA I, hCA II, and AChE. According to the results, many of the synthesized derivatives exhibited higher inhibitory activity than the reference inhibitor, acetazolamide. The most potent effects were determined as Compound 25 for hCA I (IC₅₀ = 40.76 nM), Compound 11 for hCA II (IC₅₀ = 57.75 nM), and Compound 11 for AChE (IC₅₀ = 23.89 nM). These findings indicate that the developed hybrid structures possess a remarkable inhibition potential against both zinc-dependent metalloenzymes and cholinesterases. To elucidate the molecular basis of the observed biological activities, molecular modeling and docking studies were conducted, revealing that the most active compounds bind to the catalytic pockets of the target enzymes through strong hydrogen bonds, hydrophobic interactions, and, in the case of carbonic anhydrase isoenzymes, favorable positioning within the Zn²⁺-associated binding regions. MM-GBSA binding energy calculations further supported the stability of the enzyme–ligand complexes. Overall, the results demonstrate that the newly developed azole derivatives represent promising inhibitor candidates for both carbonic anhydrase isoenzymes and acetylcholinesterase, and that the urea/thiourea–azole–sulfonamide framework provides a valuable structural basis for future pharmaceutical design and optimization studies.
Benzer Tezler
- Alkol esteri yapısındaki yeni azol türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri, moleküler modelleme çalışmaları ve yapı-etki ilişkileri
Synthesis of new azole derivatives in alcohol ester structure, biological activities, molecular modeling studies and structure-activity relationships
YUSUF ATAKER
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SUAT SARI
- The synthesis and characterization of novel pharmaceutically important azoles
Farmasötik açidan önemli yeni azollerin sentezi ve karakterizasyonu
LANGE YAKUBU SALEH
Doktora
İngilizce
2022
KimyaBolu Abant İzzet Baysal ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEVHER ALTUĞ
- Tiyofen içerikli azollerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of azoles containing thiophene
SİBEL AKYOL
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
KimyaKaradeniz Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. KEMAL SANCAK
- Bazı N-sübstitüe azolakrilatların Baylis-Hillman katılma ürünlerinden stereoseçici ve regioseçici olarak tek basamakta sentezi
One pot synthesis of some N-substitued azoleacrylates as stereoselective and regioselective from Baylis-Hillman adducts
AYŞEN KÖSECELİ ÖZENÇ
- Pd(II), Ni(II) ve Ru(II) metallerinin azol komplekslerinin sentezi ve katalitik özellikleri
Synthesis and catalytic properties of azole complexes Pd(II), Ni(II) and Ru(II) metals
NESLİHAN ŞAHİN