Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin parenteral uygulama amacıyla nano lipit taşıyıcı sistemlerinin geliştirilmesi, karşılaştırması ve etkinliklerinin değerlendirilmesi
Development, comparison and evaluation of the efficiency of nano lipita transport systems for parenteral application of low molecular weight heparins
- Tez No: 993802
- Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR BURMAOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Enoksaparin, Enoksaparin
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Atatürk Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Düşük molekül ağırlıklı heparin türevi olan enoksaparin sodyumun, klasik hızlı salınımlı parenteral formlarına alternatif olarak, uzun salınımlı ve depo etkisi gösterebilecek bir su-içinde-yağ (W/O) nano-lipid emülsiyon sistemi içerisinde geliştirilmesi amaçlanmıştır. Enoksaparin sodyumun bilinen kısa etki süresine bağlı teknik problemlerin aşılmasını amaçlayan bu yaklaşım, etken maddenin kimyasal yapısı değiştirilmeden geliştirilen bir taşıyıcı kompozisyon yaklaşımına dayanmaktadır. Yöntem: W/O tipi nano-lipid emülsiyonlar, kaliteye göre tasarım (QbD) yaklaşımı çerçevesinde tasarlanmış; farklı bitkisel yağlar (%60-85) ile birlikte yumurta fosfolipidi, Span 80, oleik asit ve gliserol konsantrasyonları kritik materyal özellikleri (CMAs) olarak tanımlanarak sistematik biçimde incelenmiştir. Üretim süreci, ultra-turrax sonrası mikrofludizasyon tekniği ile gerçekleştirilmiş ve proses parametrelerinin sisteme etkisi analiz edilmiştir. Hazırlanan formülasyonların fizikokimyasal karakterizasyonu; partikül boyutu, polidispersite indeksi (PDI) ve zeta potansiyeli ölçümleriyle yapılmıştır. Ayrıca sistemin yoğunluğu, viskozitesi ve parenteral uyumluluk testi olan osmometre kullanılarak değerlendirilmiştir. Bulgular: Kritik Materyal Özellikleri (CMA) olarak ele alınan yağ fazı türü ve oranının, W/O nano-lipid emülsiyonların fizikokimyasal performansında belirleyici olduğu saptanmış; %75–80 yağ konsantrasyonunun emülsifikasyon verimi ve stabilite açısından en optimum“Tasarım Alanını”oluşturduğu belirlenmiştir. Kritik Proses Parametresi (CPP) olan yüksek basınçlı homojenizasyon (mikrofludizasyon) döngülerinin partikül boyutunu ve polidispersite indeksini (PDI) optimize ettiği, ancak sistemin termodinamik doygunluğa ulaşmasıyla boyut küçülmesinin sınırlandığı ve viskozite artışının gözlemlendiği tespit edilmiştir. Geliştirilen formülasyonların zeta potansiyeli verileri elektrostatik stabiliteyi doğrulamış; QbD metodolojisiyle materyal-kalite ilişkilerinin haritalandırıldığı bu çalışma ile biyouyumlu bir taşıyıcı potansiyeli taşıdığı sonucuna ulaşılmıştır. Sonuç: Enoksaparin sodyum gibi yüksek derecede hidrofilik ve polianyonik bir etkin maddenin, uygun taşıyıcı sistem ve proses koşulları sağlandığında W/O nano-lipid emülsiyon yapısı içerisinde başarılı bir şekilde formüle edilebileceği ortaya konulmuştur. Geliştirilen sistemin fizikokimyasal özellikleri, proses parametrelerine verdiği yanıt ve parenteral uygulamaya uygunluğu birlikte değerlendirildiğinde, enoksaparin sodyum için depo etkili bir taşıyıcı sistem geliştirilmesinin teknik olarak mümkün ve farmasötik açıdan anlamlı olduğu sonucuna ulaşılmıştır.
Özet (Çeviri)
Purpose: The study aims to develop a water-in-oil (W/O) nano-lipid emulsion system for enoxaparin sodium—a low molecular weight heparin derivative—as a long-acting and depot-effect alternative to conventional immediate-release parenteral formulations. This approach, intended to overcome technical challenges associated with the known short half-life of enoxaparin sodium, is based on a carrier composition strategy without altering the chemical structure of the active pharmaceutical ingredient. Method: W/O type nano-lipid emulsions were designed within the framework of the Quality by Design (QbD) approach. Various vegetable oils (60-85%) along with egg phospholipid, Span 80, oleic acid, and glycerol concentrations were defined as Critical Material Attributes (CMAs) and systematically investigated. The production process was performed using the microfluidization technique following Ultra-Turrax pre-homogenization, and the effects of process parameters on the system were analyzed. Physicochemical characterization of the prepared formulations was conducted through particle size, polydispersity index (PDI), and zeta potential measurements. Additionally, the system was evaluated for density, viscosity, and parenteral compatibility using osmometry. Results: It was determined that the type and ratio of the oil phase, treated as Critical Material Attributes (CMA), were decisive in the physicochemical performance of W/O nano-lipid emulsions. An oil concentration of 75–80% was found to constitute the optimum“Design Space”in terms of emulsification efficiency and stability. High-pressure homogenization (microfluidization) cycles, identified as Critical Process Parameters (CPP), were found to optimize particle size and PDI; however, it was observed that size reduction reached a plateau and viscosity increased as the system reached thermodynamic saturation. Zeta potential data of the developed formulations confirmed electrostatic stability. Through this study, where material-quality relationships were mapped using QbD methodology, it was concluded that the system holds potential as a biocompatible carrier. Conclusion: It has been demonstrated that a highly hydrophilic and polyanionic active substance such as enoxaparin sodium can be successfully formulated within a W/O nano-lipid emulsion structure when appropriate carrier systems and process conditions are provided. Considering the physicochemical properties of the developed system, its response to process parameters, and its suitability for parenteral administration, it is concluded that developing a depot-effect carrier system for enoxaparin sodium is technically feasible and pharmaceutically significant.
Benzer Tezler
- Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanımı: Güvenlik analizi
Use of low molecular weight heparin in patients with impaired kidney function: Safety analysis
TİMUR KOÇAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2005
NefrolojiHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. MUSTAFA ARICI
- Periton diyalizinde düşük molekül ağırlıklı heparinlerin farmakokinetiği
The Pharmacokinetics of low molecular weight heparins in peritonal dialysis
CEM MERMUT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1998
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıDokuz Eylül ÜniversitesiDahiliye Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TANER ÇAMSARI
DR. AYKUT SİFİL
- Sıçan gebeliklerinde heparin ve düşük molekül ağırlıklı heparinlerin E-cadherin ve laminin üzerindeki etkileri
The effects of heparin and low molecular weight heparin on E-cadherin and laminin of rat pregnancy
ÖMÜR ERDEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2005
Kadın Hastalıkları ve DoğumCumhuriyet ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. TEVFİK GÜVENAL
- Fokal segmental glomerüloskleroz modelinde düşük molekül ağırlıklı heparinlerin histopatolojik skoru iyileştirme etkisi
The curative effect of low molecular weight heparins on histopathological score of focal segmental glomerulosclerosis model
NEVİN SEMERCİ KOYUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAdnan Menderes ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERAH SÖNMEZ
- Büyüme faktörleri ve düşük molekül ağırlıklı heparinlerin anjiyogenez üzerine kısa-orta-uzun dönem etkilerinin civciv koryoallantoik membran yöntemi ile araştırılması
An investigation of the short-medium-long term effects of LOW molecular weight heparins and growth factors on angiogenesis BY chick chorioallantoic membrane method
TURGAY ARSLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
FizyolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUKADDER OKUYAN