Geri Dön

Otoinflamatuvar hastalıklarda klinik önemi bilinmeyen patojenik tek nükleotid varyantlarının yapay zeka temelli araçlarla tespit edilmesi

Detection of clinically ambiguous pathogenic single nucleotide variants in autoinflammatory diseases using artificial intelligence tools

PDF İndir

  1. Tez No: 996525
  2. Yazar: TUGAY TOPAK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZKAN UFUK NALBANTOĞLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: AlphaMissense, Makine Öğrenmesi, Otoinflamatuar Hastalıklar, Tek Nükleotid Varyantı, Yapay Zeka, AlphaMissense, Artificial Intelligence, Autoinflammatory Diseases, Machine Learning, Single Nucleotide Variant
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Erciyes Üniversitesi
  10. Enstitü: Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Otoinflamatuvar hastalıklar, doğuştan bağışıklık yanıtını düzenleyen moleküler mekanizmalardaki kalıtsal bozukluklar sonucu ortaya çıkan, ataklar halinde seyreden ve yüksek morbiditeye yol açabilen heterojen bir hastalık grubudur. Dizileme temelli moleküler testler bu hastalıklarla ilişkili genlerde çok sayıda varyant ortaya çıkarmakta; bunların önemli bir kısmının klinik önemi belirsiz (VUS) olarak raporlanması, yorum sürecini güçleştirmekte ve hesaplamalı patojenite tahmin araçlarının (Variant Effect Predictors, VEP) güvenilirliğini kritik hale getirmektedir. Bu bağlamda, VUS yorumunda sık kullanılan VEP araçlarının ayrıştırma performansı ve olasılık kalitesi ile, bu skorların makine öğrenmesi (ML) modelleri içinde birleştiğinde ek bir kazanç sağlayıp sağlamadığının değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Bu tezde, on iki monogenik otoinflamatuvar hastalığın çekirdek genlerinden oluşturulan bir panel üzerinde, üç yaygın VEP aracı (AlphaMissense, PolyPhen-2, SIFT) ile bu araçların kalibre edilmiş olasılık çıktılarından türetilen ML sınıflandırıcılarının (Logistic Regression, SVM, Random Forest, XGBoost, MLP) performansı sistematik olarak karşılaştırılmıştır. Panel, ClinVar veritabanından seçilen 287 patojenik/benign missense varyanttan oluşturulmuştur. Her varyant için elde edilen ham VEP skorları Platt scaling ile 0–1 aralığında ortak bir olasılık diline dönüştürülmüş ve bu üç olasılık, ML modelleri için üç boyutlu bir özellik vektörü olarak kullanılmıştır. Tüm yöntemler, veri sızıntısını önlemek amacıyla nested katmanlı 5-fold çapraz doğrulama altında değerlendirilmiştir. Ayrıştırma performansı ROC eğrileri, AUROC ve AUPRC ile, olasılık kalitesi ise Brier skoru, Expected Calibration Error (ECE), kalibrasyon eğimi/kesişimi ve Hosmer–Lemeshow testi ile incelenmiştir. Modeller arası farklar, eşik-bağımsız düzlemde eşleştirilmiş bootstrap ΔAUC ve eşik-bağımlı düzlemde 0.50 karar eşiğinde McNemar exact testiyle istatistiksel olarak sınanmıştır. Bulgular, ham skor evresinde AlphaMissense'in düşük yanlış-pozitif bölgede belirgin early lift ve yüksek AUROC/AUPRC ile PolyPhen-2 ve SIFT'e üstünlük sağladığını; Logistic Regression'ın yalnızca üç VEP olasılığını kullanmasına rağmen ayrıştırma bakımından AlphaMissense'i yakından izlediğini göstermiştir. Kalibrasyon sonrasında özellikle Logistic Regression, MLP ve SVM modelleri Brier skoru ve ECE açısından daha iyi olasılık kalitesi sunarken, AlphaMissense, Random Forest ve XGBoost için bazı olasılık aralıklarında sistematik sapmanın sürdüğü gözlenmiştir. Eşik-bağımsız (ΔAUC) ve eşik-bağımlı (McNemar) karşılaştırmalar, bu üstünlüklerin rastlantısal örnekleme gürültüsüyle açıklanamayacağını ve benzer AUROC değerlerine sahip modellerin dahi aynı varyantlarda farklı hata desenleri üretebildiğini ortaya koymuştur. Sonuç olarak bu çalışma, otoinflamatuvar gen paneli bağlamında yaygın kullanılan VEP araçları ve VEP-türevli ML sınıflandırıcılarını aynı etiketli veri üzerinde ayrıştırma, kalibrasyon ve karar düzeyi istatistikleri açısından birlikte değerlendirerek; hangi yöntemlerin hangi koşullarda daha yüksek ayrıştırma sağladığı ve hangi kalibrasyon ayarlarında klinik açıdan daha güvenilir olasılıklar ürettiğine dair kullanılabilir, veri temelli bir çerçeve sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Autoinflammatory diseases are a heterogeneous group of disorders that arise from inherited defects in the molecular mechanisms regulating the innate immune response and are characterized by recurrent inflammatory attacks and substantial morbidity. Sequencing-based molecular testing reveals numerous variants in genes associated with these diseases, and a considerable proportion of them are reported as variants of uncertain significance (VUS). This complicates clinical interpretation and makes the reliability of computational pathogenicity predictors (Variant Effect Predictors, VEPs) a critical issue. In this context, it is important to evaluate both the discrimination performance and probability calibration of VEPs that are widely used in VUS interpretation, and to assess whether combining their scores within machine learning (ML) models provides additional predictive gain. In this thesis, the performance of three widely used VEP tools (AlphaMissense, PolyPhen-2, SIFT) and ML classifiers (Logistic Regression, SVM, Random Forest, XGBoost, MLP) trained on their calibrated probability outputs was systematically compared on a panel constructed from the core genes of twelve monogenic autoinflammatory diseases. The panel was generated from 287 pathogenic/benign missense variants selected from the ClinVar database. For each variant, the raw scores of the VEP tools were transformed into a common 0–1 probability scale using Platt scaling, and these three probabilities were used as a three-dimensional feature vector for the ML models. All methods were evaluated under nested 5-fold cross-validation to prevent data leakage. Discrimination performance was examined using ROC curves, AUROC and AUPRC, whereas probability quality was assessed by Brier score, Expected Calibration Error (ECE), calibration slope/intercept and the Hosmer–Lemeshow test. Differences between models were tested statistically using paired-bootstrap ΔAUC in the threshold-independent setting and the exact McNemar test at the 0.50 decision threshold in the threshold-dependent setting. The results showed that, at the raw-score level, AlphaMissense achieved clear early lift in the low false-positive region and higher AUROC/AUPRC than PolyPhen-2 and SIFT, while Logistic Regression, despite using only three VEP probabilities as input, closely followed AlphaMissense in terms of discrimination. After calibration, Logistic Regression, MLP and SVM provided better probability quality in terms of Brier score and ECE, whereas AlphaMissense, Random Forest and XGBoost exhibited persistent systematic deviations in certain probability ranges. Threshold-independent (ΔAUC) and threshold-dependent (McNemar) comparisons indicated that these advantages cannot be attributed to random sampling noise and that even models with similar AUROC values can display different error patterns on the same variants. In conclusion, by jointly evaluating widely used VEP tools and VEP-derived ML classifiers on the same labelled dataset in terms of discrimination, calibration and decision-level statistics, this study provides a practical, data-driven framework for identifying which methods achieve higher discrimination under which conditions and which calibration settings yield clinically more reliable probabilities in the context of autoinflammatory gene panels.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    562059

    Disease gene identification using linkage and exome analyses

    Bağlantı ve ekzom analizleri kullanarak hastalık geni keşfi

    İLKER KARACAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  2. Tez No

    829145

    Investigation of novel genes and functional roles in MEFV negative FMF patients through next-generation sequencing

    MEFV negatif ailesel Akdeniz ateşi hastalarında yeni nesil dizileme yöntemiyle özgün genlerin ve işlevlerinin araştırılması

    MERVE ÖZKILINÇ ÖNEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  3. Tez No

    478005

    Çocukluk çağı otoinflamatuar hastalıklarda genotip-fenotip ilişkisi

    Genotype-phenotype relationship in childhood autoinflammatory diseases

    GAMZE VURAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AFİG BERDELİ

  4. Tez No

    439578

    A genetic analysis of autoinflammatory diseases

    Otoenflamatuar hastalıklarda genetik analiz

    AYŞE BALAMİR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Moleküler Tıpİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  5. Tez No

    506799

    Romatoid artritli hastalarda serum STING düzeyi

    Serum STING levels in rheumatoid arthritis

    ÖZGE KIZILIRMAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    RomatolojiPamukkale Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. VELİ ÇOBANKARA

Geri Dön